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首页> 外文期刊>Biochemistry >Definition of the Structural Elements in Plasminogen Required for High-Affinity Binding to Apolipoprotein(a):A Study Utilizing Surface Plasmon Resonance
【24h】

Definition of the Structural Elements in Plasminogen Required for High-Affinity Binding to Apolipoprotein(a):A Study Utilizing Surface Plasmon Resonance

机译：高亲和力与载脂蛋白（a）结合所需的纤溶酶原中的结构元素的定义：利用表面等离子体共振的研究。

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Lipoprotein(a) [Lp(a)] is suggested to link atherosclerosis and thrombosis owing to the similarity between the apolipoprotein(a) [apo(a)] moiety of Lp(a) and plasminogen.Lp(a) may interfere with tPA-mediated plasminogen activation in fibrinolysis,thereby generating a hypercoaguable state in vivo.The present study employed surface plasmon resonance (SPR) to examine the binding interaction between plasminogen and a physiologically relevant,17-kringle recombinant apo(a) species [17K r-apo(a)] in real time.Native,intact Glu~1-plasminogen bound to apo(a) with substantially higher affinity (K_D approx 0.3 muM) compared to a series of plasminogen fragments (Kl-5,Kl-3,K4,K5P,and tail domain) that interacted weakly with apo(a) (K_D>50 muM).Treatment of Glu~1-plasminogen with citraconic anhydride (a lysine modification reagent) completely abolished binding to wild-type 17K r-apo(a),whereas citraconylated 17K r-apo(a) decreased binding to wild-type Glu~1-plasminogen by approx50%;inhibition of binding was also observed using the lysine analogue e-aminocaproic acid.Whereas native Glu~1-plasminogen exhibited monophasic binding to 17K r-apo(a),truncated Lys~(78)-plasminogen exhibited biphasic binding.Altering Glu~1'-plasminogen from its native,closed conformation (in chloride buffer) to an open conformation (in acetate buffer) also yielded biphasic isotherms.These SPR data are consistent with a two-state kinetic model in which a conformational change in the plasminogen-apo(a) complex may occur following the initial binding event.Differential binding kinetics between Glu~1-/Lys~(78)-plasminogen and apo(a) may explain why Lp(a) is a stronger inhibitor of tPA-mediated Glu~1-plasminogen activation compared to Lys~(78)-plasminogen activation.
机译：由于脂蛋白（a）的载脂蛋白（a）[apo（a）]部分与纤溶酶原之间的相似性，建议脂蛋白（a）[Lp（a）]将动脉粥样硬化与血栓形成联系起来。Lp（a）可能会干扰tPA纤维蛋白溶解过程中介导的纤溶酶原激活，从而在体内产生高凝状态。本研究利用表面等离子体共振（SPR）来研究纤溶酶原与生理相关的17-kringle重组载脂蛋白（apo）（a）物种之间的结合相互作用[17K r-与一系列纤溶酶原片段（K1-5，K1-3，K4）相比，天然，完整的Glu〜1-纤溶酶原与apo（a）结合的亲和力高得多（K_D约0.3μM）。 ，K5P和尾部结构域与apo（a）的相互作用较弱（K_D> 50μM）。用柠康酸酐（赖氨酸修饰剂）处理Glu〜1-纤溶酶原完全取消了与野生型17K r-apo（ a），而柠康酰化的17K r-apo（a）使与野生型Glu〜1-纤溶酶原的结合降低约50％; bin的抑制赖氨酸类似物e-氨基己酸也可观察到ding。而天然Glu〜1-纤溶酶原表现出与17K r-apo（a）的单相结合，截短的Lys〜（78）-纤溶酶原表现出两相的结合。改变Glu〜1'-纤溶酶原从其天然的，封闭的构象（在氯化物缓冲液中）到开放构象（在乙酸盐的缓冲液中）也产生了两相等温线。这些SPR数据与两态动力学模型一致，在该模型中，纤溶酶原-apo（a Glu〜1- / Lys〜（78）-纤溶酶原与apo（a）之间的不同结合动力学可能解释了为什么Lp（a）是tPA介导的Glu〜1-的更强抑制剂纤溶酶原激活与Lys〜（78）-纤溶酶原激活相比。

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