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首页> 外文期刊>Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters >Small chemicals with inhibitory effects on PtdIns(3,4,5)P3 binding of Btk PH domain
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Small chemicals with inhibitory effects on PtdIns(3,4,5)P3 binding of Btk PH domain

机译：对Btk PH结构域的PtdIns（3,4,5）P3结合具有抑制作用的小型化学品

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Phosphatidylinositol-3,4-5-triphosphates (PtdIns(3,4,5)P3) formed by phosphoinositide-3-kinase (PI3K) had been known as a signaling molecule that plays important roles in diverse cellular processes such as cell signaling, metabolism, cell differentiation, and apoptosis. PtdIns(3,4,5)P 3 regulates diverse cellular processes by recruiting effector proteins to the specific cellular locations for correct functions. In this study, we reported the inhibitory effect of small chemicals on the interaction between PtdIns(3,4,5)P3-Btk PH domain. Small chemicals were synthesized based on structural similarity of PtdInsP head-groups, and tested the inhibitory effects in vitro via surface plasmon resonance (SPR). As a result, the chemical 8 showed highest inhibitory effect with 17 μM of IC 50 value. To elucidate diverse inhibitory effects of different small chemicals we employed in silico docking experiment using molecular modeling and simulation. The result of docking experiments showed chemical 8 has more hydrogen bonding with the residues in PtdIns(3,4,5)P3 binding site of Btk PH domain than others. Overall, our studies demonstrate the efficient approach to develop lipid binding inhibitors, and further we can use these chemicals to regulate effector proteins. In addition, our study would provide new insight that lipid binding domain may be the attractive therapeutic targets to treat severe human diseases.
机译：由磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）形成的磷脂酰肌醇-3,4-5-三磷酸（PtdIns（3,4,5）P3）被称为信号分子，在多种细胞过程（例如细胞信号传导，代谢，细胞分化和凋亡。 PtdIns（3,4,5）P 3通过将效应蛋白募集到特定的细胞位置以实现正确的功能来调节多种细胞过程。在这项研究中，我们报告了小化学物质对PtdIns（3,4,5）P3-Btk PH域之间相互作用的抑制作用。基于PtdInsP头基的结构相似性合成了小型化学品，并通过表面等离振子共振（SPR）在体外测试了其抑制作用。结果，化学药品8表现出最高的抑制作用，IC 50值为17μM。为了阐明不同小化学物质的不同抑制作用，我们在分子对接实验中使用了分子建模和模拟技术，进行了计算机对接实验。对接实验的结果表明，化学试剂8与Btk PH域的PtdIns（3,4,5）P3结合位点的残基具有更多的氢键结合。总的来说，我们的研究表明开发脂质结合抑制剂的有效方法，而且我们可以使用这些化学物质来调节效应蛋白。此外，我们的研究将提供新的见解，即脂质结合域可能是治疗严重人类疾病的有吸引力的治疗靶标。

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