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首页> 外文期刊>Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters >Small chemicals with inhibitory effects on PtdIns(3,4,5)P3 binding of Btk PH domain
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Small chemicals with inhibitory effects on PtdIns(3,4,5)P3 binding of Btk PH domain

机译：具有抑制作用对PTDINS（3,4,5）P3 BTK pH结构域结合的小化学物质

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Phosphatidylinositol-3,4-5-triphosphates (PtdIns(3,4,5)P3) formed by phosphoinositide-3-kinase (PI3K) had been known as a signaling molecule that plays important roles in diverse cellular processes such as cell signaling, metabolism, cell differentiation, and apoptosis. PtdIns(3,4,5)P 3 regulates diverse cellular processes by recruiting effector proteins to the specific cellular locations for correct functions. In this study, we reported the inhibitory effect of small chemicals on the interaction between PtdIns(3,4,5)P3-Btk PH domain. Small chemicals were synthesized based on structural similarity of PtdInsP head-groups, and tested the inhibitory effects in vitro via surface plasmon resonance (SPR). As a result, the chemical 8 showed highest inhibitory effect with 17 μM of IC 50 value. To elucidate diverse inhibitory effects of different small chemicals we employed in silico docking experiment using molecular modeling and simulation. The result of docking experiments showed chemical 8 has more hydrogen bonding with the residues in PtdIns(3,4,5)P3 binding site of Btk PH domain than others. Overall, our studies demonstrate the efficient approach to develop lipid binding inhibitors, and further we can use these chemicals to regulate effector proteins. In addition, our study would provide new insight that lipid binding domain may be the attractive therapeutic targets to treat severe human diseases.
机译：通过磷酸膦酸-3-激酶（PI3K）形成的磷脂酰肌醇-3,4-5-三磷酸（PTDINS（3,4,5）p3）已知为信号分子，其在多种细胞过程中起重要作用，如细胞信号传导，新陈代谢，细胞分化和细胞凋亡。 PTDINS（3,4,5）P 3通过将效应蛋白募集到特定的细胞位置来调节多种细胞过程，以进行正确的功能。在这项研究中，我们报告了小化学品对PTDINS（3,4,5）P3-BTK pH结构域之间相互作用的抑制作用。基于PTDINSP头部组的结构相似性合成小化学品，并通过表面等离子体共振（SPR）在体外测试抑制作用。结果，化学物化学8显示了具有17μm的IC 50值的最高抑制作用。利用分子建模和模拟阐明我们在硅对接实验中使用的不同小化学品的多种抑制作用。对接实验的结果显示化学物料8与BTK pH结构域的PTDINS（3,4,5）p3结合位点的残基具有更多的氢键合。总体而言，我们的研究证明了发展脂质结合抑制剂的有效方法，进一步，我们可以使用这些化学品调节效应蛋白。此外，我们的研究将提供新的洞察力，即脂质结合结构域可能是治疗严重人类疾病的有吸引力的治疗靶标。

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