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首页> 外文期刊>Journal of Molecular Biology >The structure of CDK8/CycC implicates specificity in the CDK/cyclin family and reveals interaction with a deep pocket binder.
【24h】

The structure of CDK8/CycC implicates specificity in the CDK/cyclin family and reveals interaction with a deep pocket binder.

机译：CDK8 / CycC的结构牵涉到CDK / cyclin家族的特异性，并揭示了与深袋结合剂的相互作用。

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Cyclin-dependent kinase (CDK) 8 associates with cyclin C (CycC) and belongs to the CDK module of the Mediator of transcription, together with MED12 and MED13. CDK8 is involved in the regulation of mRNA transcription and was identified as a potent oncogene in colon cancerogenesis. We have solved the 2.2-A crystal structure of CDK8/CycC in complex with sorafenib, an anti-cancer drug of clinical relevance. The CDK8 structure reveals a unique CycC recognition helix that explains the specificity of the CDK8/CycC pair and discrimination among the highly promiscuous binding in the CDK/cyclin family. In contrast to all CDKs, the CDK8 activation loop appears not to be phosphorylated. Based on the structure, we discuss an alternate mode of CDK8 activation to the general CDK activation by T-loop phosphorylation. Sorafenib binds to the catalytic cleft of CDK8. It displays a deep pocket binding mode and is the first small molecule to induce a DFG-out conformation in the CDK family, which is actually DMG-out in CDK8.
机译：细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）8与细胞周期蛋白C（CycC）缔合，并且与MED12和MED13一起属于转录介体的CDK模块。 CDK8参与mRNA转录的调控，并被确定为结肠癌发生中的有效癌基因。我们已经与索拉非尼（一种具有临床意义的抗癌药物）配合使用，解决了CDK8 / CycC的2.2-A晶体结构。 CDK8结构揭示了独特的CycC识别螺旋结构，这解释了CDK8 / CycC对的特异性以及CDK / cyclin家族中高度混杂结合中的区别。与所有CDK相比，CDK8激活环似乎没有被磷酸化。基于该结构，我们讨论了通过T环磷酸化将CDK8激活替换为一般CDK激活的替代模式。索拉非尼与CDK8的催化裂隙结合。它显示出深口袋结合模式，并且是在CDK家族中诱导DFG-out构象的第一个小分子，实际上在CDK8中是DMG-out的。

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