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Locating Herpesvirus Bcl-2 Homologs in the Specificity Landscape of Anti-Apoptotic Bcl-2 Proteins

机译：在抗凋亡的Bcl-2蛋白的特异性景观中定位疱疹病毒Bcl-2同源物

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Viral homologs of the anti-apoptotic Bcl-2 proteins are highly diverged from their mammalian counterparts, yet they perform overlapping functions by binding and inhibiting BH3 (Bcl-2 homology 3)-motif-containing proteins. We investigated the BH3 binding properties of the herpesvirus Bcl-2 homologs KSBcl-2, BHRF1, and M11, as they relate to those of the human Bcl-2 homologs Mcl-1, Bfl-1, Bcl-w, Bcl-x(L), and Bcl-2. Analysis of the sequence and structure of the BH3 binding grooves showed that, despite low sequence identity, M11 has structural similarities to Bcl-x(L), Bcl-2, and Bcl-w. BHRF1 and KSBcl-2 are more structurally similar to Mcl-1 than to the other human proteins. Binding to human BH3-like peptides showed that KSBcl-2 has similar specificity to Mcl-1, and BHRF1 has a restricted binding profile; M11 binding preferences are distinct from those of Bcl-x(L), Bcl-2, and Bcl-w. Because KSBcl-2 and BHRF1 are from human herpesviruses associated with malignancies, we screened computationally designed BH3 peptide libraries using bacterial surface display to identify selective binders of KSBcl-2 or BHRF1. The resulting peptides bound to KSBcl-2 and BHRF1 in preference to Bfl-1, Bcl-w, Bcl-x(L), and Bcl-2 but showed only modest specificity over Mcl-1. Rational mutagenesis increased specificity against Mcl-1, resulting in a peptide with a dissociation constant of 2.9 nM for binding to KSBcl-2 and >1000-fold specificity over other Bcl-2 proteins, as well as a peptide with >70-fold specificity for BHRF1. In addition to providing new insights into viral Bcl-2 binding specificity, this study will inform future work analyzing the interaction properties of homologous binding domains and designing specific protein interaction partners. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.
机译：抗凋亡的Bcl-2蛋白的病毒同源物与哺乳动物的同源物高度不同，但是它们通过结合和抑制含BH3（Bcl-2同源性3）-基序的蛋白来执行重叠功能。我们研究了疱疹病毒Bcl-2同系物KSBcl-2，BHRF1和M11的BH3结合特性，因为它们与人类Bcl-2同系物Mcl-1，Bfl-1，Bcl-w，Bcl-x（ L）和Bcl-2。对BH3结合槽的序列和结构的分析表明，尽管序列同一性低，但M11与Bcl-x（L），Bcl-2和Bcl-w的结构相似。 BHRF1和KSBcl-2在结构上与Mcl-1相似，而不是与其他人类蛋白质相似。与人BH3样肽的结合表明KSBcl-2具有与Mcl-1相似的特异性，而BHRF1具有受限的结合谱。 M11结合偏好不同于Bcl-x（L），Bcl-2和Bcl-w。由于KSBcl-2和BHRF1来自与恶性肿瘤相关的人类疱疹病毒，因此我们使用细菌表面展示筛选了经计算设计的BH3肽文库，以鉴定KSBcl-2或BHRF1的选择性结合物。产生的肽优先于Bfl-1，Bcl-w，Bcl-x（L）和Bcl-2与KSBcl-2和BHRF1结合，但仅比Mcl-1具有适度的特异性。合理的诱变增加了对Mcl-1的特异性，从而导致与BSBcl-2蛋白质结合的解离常数为2.9 nM的肽，且其特异性超过其他Bcl-2蛋白质> 1000倍，并且其肽的特异性> 70倍对于BHRF1。除了提供有关病毒Bcl-2结合特异性的新见解之外，本研究还将为分析同源结合域的相互作用特性和设计特定蛋白质相互作用伴侣的未来工作提供参考。 （C）2015 Elsevier Ltd.保留所有权利。

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