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首页> 外文期刊>European Journal of Medicinal Chemistry: Chimie Therapeutique >Synthesis and biological evaluation of new MET inhibitors with 1,6-naphthyridinone scaffold
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Synthesis and biological evaluation of new MET inhibitors with 1,6-naphthyridinone scaffold

机译：用1,6-萘醌支架的新符号抑制剂的合成与生物学评价

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A potent and novel MET inhibitor, 5-((4((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-ones (8), was designed and synthesized via a scaffold-hopping strategy of a 2,7-naphthyridinone MET kinase inhibitor 7. Lead compound 8 had good potency (IC50 of 9.8 nM), but unfavorable pharmacokinetic profiles (F = 12%, CL = 5.0 L/h/kg). Systematic structural optimization of compound 8 resulted in 9g (MET, IC50 - of 9.8 nM) with a comparable MET potency to that of compound 2 and a favorable pharmacokinetic profile (F= 63%, CL = 0.12 L/h/kg). Further study of the derivatization of N(1) amine group of 9g led to the discovery of 23a with good MET potency (IC50 of 7.1 nM), promising VEGFR-2 selectivity (3226-fold), and a markedly drug-likeness improvement (F= 57.7%, CL = 0.02 L/h/kg). The excellent VEGFR-2 selectivity and favorable drug-likeness of 23g suggest that the 1,6-naphthyridine moiety could be used as a new scaffold for kinase inhibitor discovery. (C) 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
机译：一个强有力的和新颖MET抑制剂，5 - （（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧基）-3-氟苯基）氨基）-3-（4-氟苯基）-1,6-二氮杂萘4（1H） - 酮（8），设计并通过2,7-萘啶酮MET激酶抑制剂7.铅化合物8的支架跳频策略合成具有良好效力（9.8 nM的IC 50为），但不利的药代动力学曲线（ F = 12％，CL = 5.0升/小时/千克）。 （MET，IC50 - 9.8纳米）导致9克化合物8的系统的结构优化与可比MET效力化合物2和有利的药代动力学分布的（F = 63％，CL = 0.12升/小时/千克）。 N的衍生化的进一步研究（1）将1.9g胺基导致23a的发现具有良好MET效力（IC 50 7.1纳米），有前途的VEGFR-2选择性（3226倍），以及显着类药性的改善（ F = 57.7％，CL = 0.02升/小时/千克）。优异的VEGFR-2选择性和23克的有利药物相似性表明，1,6-二氮杂萘基部分可被用作激酶抑制剂发现了新的支架。 （c）2019年Elsevier Masson SAS。版权所有。

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