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【24h】

Ubiquitylation-dependent regulation of NEIL1 by Mule and TRIM26 is required for the cellular DNA damage response

机译：通过骡子损伤反应需要骡子1的Ubiquitylation依赖性调节骡子和TRIM26

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Endonuclease VIII-like protein 1 (NEIL1) is a DNA glycosylase involved in initiating the base excision repair pathway, the major cellular mechanism for repairing DNA base damage. Here, we have purified the major E3 ubiquitin ligases from human cells responsible for regulation of NEIL1 by ubiquitylation. Interestingly, we have identified two enzymes that catalyse NEIL1 polyubiquitylation, Mcl-1 ubiquitin ligase E3 (Mule) and tripartitemotif 26 (TRIM26). We demonstrate that these enzymes are capable of polyubiquitylating NEIL1 in vitro, and that both catalyse ubiquitylation of NEIL1 within the same C-terminal lysine residues. An siRNA-mediated knockdown of Mule or TRIM26 leads to stabilisation of NEIL1, demonstrating that these enzymes are important in regulating cellular NEIL1 steady state protein levels. Similarly, a mutant NEIL1 protein lacking residues for ubiquitylation is more stable than the wild type protein in vivo. We also demonstrate that cellular NEIL1 protein is induced in response to ionising radiation (IR), although this occurs specifically in a Mule-dependent manner. Finally we show that stabilisation of NEIL1, particularly following TRIM26 siRNA, contributes to cellular resistance to IR. This highlights the importance of Mule and TRIM26 in maintaining steady state levels of NEIL1, but also those required for the cellular DNA damage response.
机译：内切核酸酶VIII样蛋白1（Neil1）是参与启动基础切除修复途径的DNA糖基酶，用于修复DNA碱损伤的主要细胞机制。在这里，我们纯化了负责通过泛粘性调节Neil1调节的人体细胞的主要E3泛素连接酶。有趣的是，我们已经确定了催化Neil1络合剂，Mcl-1泛素连接酶E3（骡子）和三术后仪26（Trim26）的两种酶。我们证明这些酶能够在体外具有多统核，并且均催化Neil1的Ubiquitylation在相同的C-末端赖氨酸残基内。 SiRNA介导的骡子或TRIM26的敲低导致Neil1的稳定化，证明这些酶在调节细胞Neil1稳态蛋白质水平方面是重要的。类似地，缺乏泛醌残留物的突变体Neil1蛋白比体内野生型蛋白质更稳定。我们还证明响应于电离辐射（IR）诱导细胞Neil1蛋白，但这是以偏心依赖性的方式进行的。最后，我们表明Neil1的稳定化，特别是Trim26 siRNA之后，有助于对IR的细胞抗性。这突出了骡子和TRIM26在维持Neil1稳态水平方面的重要性，而且还突出了细胞DNA损伤响应所需的态度。

著录项

  • 来源
    《Nucleic Acids Research》 |2017年第2期|共13页
  • 作者

    Edmonds Matthew J.; Carter Rachel J.; Nickson Catherine M.; Williams Sarah C.; Parsons Jason L.;

  • 作者单位

    Univ Liverpool Canc Res Ctr Dept Mol &

    Clin Canc Med 200 London Rd Liverpool L3 9TA Merseyside England;

    Univ Liverpool Canc Res Ctr Dept Mol &

    Clin Canc Med 200 London Rd Liverpool L3 9TA Merseyside England;

    Univ Liverpool Canc Res Ctr Dept Mol &

    Clin Canc Med 200 London Rd Liverpool L3 9TA Merseyside England;

    Univ Liverpool Canc Res Ctr Dept Mol &

    Clin Canc Med 200 London Rd Liverpool L3 9TA Merseyside England;

    Univ Liverpool Canc Res Ctr Dept Mol &

    Clin Canc Med 200 London Rd Liverpool L3 9TA Merseyside England;

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  • 正文语种 eng
  • 中图分类 生物化学;
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