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Discovery of dihydrooxazolo[2,3-a]isoquinoliniums as highly specific inhibitors of hCE2

机译：发现二氢呋辛唑[2,3-A]异喹啉，作为HCE2的高度特异性抑制剂

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Human carboxylesterase 2 (hCE2) is one of the most abundant esterases distributed in human small intestine and colon, which participates in the hydrolysis of a variety of ester-bearing drugs and thereby affects the efficacy of these drugs. Herein, a new compound (23o) with a novel skeleton of dihydrooxazolo[2,3-a]isoquinolinium has been discovered with strong inhibition on hCE2 (IC50 = 1.19 mu M, K-i = 0.84 mu M) and more than 83.89 fold selectivity over hCE1 (IC50 > 100 mu M). Furthermore, 23o can inhibit hCE2 activity in living HepG2 cells with the IC50 value of 2.29 mu M, indicating that this compound has remarkable cell-membrane permeability and is capable for inhibiting intracellular hCE2. The SAR (structure-activity relationship) analysis and molecular docking results demonstrate that the novel skeleton of oxazolinium is essential for hCEs inhibitory activity and the benzyloxy moiety mainly contributes to the selectivity of hCE2 over hCE1.
机译：人羧酸酯酶2（HCE2）是分布在人类小肠和结肠中的最丰富的酯酶之一，其参与各种含酯药物的水解，从而影响这些药物的功效。 在此，已经发现了一种新的化合物（23o），其具有二氢呋辛唑的新骨架[2,3-a]异喹啉，在HCE2上强烈抑制（IC50 = 1.19 mu m，ki = 0.84 mu m），并结转超过83.89倍 HCE1（IC50> 100亩）。 此外，23o可以抑制活性HepG2细胞中的HCE2活性，IC50值为2.29μm，表明该化合物具有显着的细胞膜渗透性，并且能够抑制细胞内HCE2。 SAR（结构 - 活性关系）分析和分子对接结果表明，恶唑啉的新骨架对HCE抑制活性至关重要，苄氧基部分主要有助于HCE2在HCE1上的选择性。

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  • 来源
    《RSC Advances》 |2019年第61期|共9页
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  • 正文语种 eng
  • 中图分类 化学;
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