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【24h】

mTORC1 Regulates Mitochondrial Integrated Stress Response and Mitochondrial Myopathy Progression

机译：MTORC1调节线粒体综合应力响应和线粒体肌病进展

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摘要

Mitochondrial dysfunction elicits various stress responses in different model systems, but how these responses relate to each other and contribute to mitochondrial disease has remained unclear. Mitochondrial myopathy (MM) is the most common manifestation of adult-onset mitochondrial disease and shows a multifaceted tissue-specific stress response: (1) transcriptional response, including metabolic cytokines FGF21 and GDF15; (2) remodeling of one-carbon metabolism; and (3) mitochondrial unfolded protein response. We show that these processes are part of one integrated mitochondrial stress response (ISRmt), which is controlled by mTORC1 in muscle. mTORC1 inhibition by rapamycin downregulated all components of ISRmt, improved all MM hallmarks, and reversed the progression of even late-stage MM, without inducing mitochondrial biogenesis. Our evidence suggests that (1) chronic upregulation of anabolic pathways contributes to MM progression, (2) long-term induction of ISRmt is not protective for muscle, and (3) rapamycin treatment trials should be considered for adult-type MM with raised FGF21.
机译：线粒体功能障碍在不同的模型系统中引发各种应力响应，但这些反应如何彼此相关并有助于线粒体疾病仍然不清楚。线粒体肌病（mm）是成人发病线粒体疾病最常见的表现，显示出多方面的组织特异性应力反应：（1）转录反应，包括代谢细胞因子FGF21和GDF15; （2）重塑单碳代谢; （3）线粒体展开蛋白质反应。我们表明这些过程是一种集成线粒体应力响应（ISRMT）的一部分，其由MTORC1在肌肉中控制。 MTORC1通过雷帕霉素的抑制下调了ISRMT的所有组分，改善了所有MM标志，并逆转了甚至晚期MM的进展，而不会诱导线粒体生物发生。我们的证据表明，（1）慢性上调合成代谢途径有助于MM进展，（2）ISRMT的长期诱导不适合肌肉，（3）雷帕霉素治疗试验应考虑成人型MM与升高的FGF21 。

著录项

  • 来源
    《Cell metabolism》 |2017年第2期|共15页
  • 作者

    Khan Nahid A.; Nikkanen Joni; Yatsuga Shuichi; Jackson Christopher; Wang Liya; Pradhan Swagat; Kivela Riikka; Pessia Alberto; Velagapudi Vidya; Suomalainen Anu;

  • 作者单位

    Univ Helsinki Res Programs Unit Mol Neurol FIN-00290 Helsinki Finland;

    Univ Helsinki Res Programs Unit Mol Neurol FIN-00290 Helsinki Finland;

    Univ Helsinki Res Programs Unit Mol Neurol FIN-00290 Helsinki Finland;

    Univ Helsinki Res Programs Unit Mol Neurol FIN-00290 Helsinki Finland;

    Swedish Univ Agr Sci Dept Anat Physiol &

    Biochem S-75007 Uppsala Sweden;

    Univ Helsinki Res Programs Unit Mol Neurol FIN-00290 Helsinki Finland;

    Univ Helsinki Res Programs Unit Translat Canc Biol FIN-00290 Helsinki Finland;

    Univ Helsinki Inst Mol Med Finland Metabol Unit FIN-00290 Helsinki Finland;

    Univ Helsinki Inst Mol Med Finland Metabol Unit FIN-00290 Helsinki Finland;

    Univ Helsinki Res Programs Unit Mol Neurol FIN-00290 Helsinki Finland;

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  • 正文语种 eng
  • 中图分类 内分泌腺疾病及代谢病;
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