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首页> 外文期刊>Cell metabolism >Macrophage MerTK Promotes Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis
【24h】

Macrophage MerTK Promotes Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis

机译：巨噬细胞Mertk促进了非酒精性脱脂性肝炎中的肝纤维化

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Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is emerging as a leading cause of chronic liver disease. However, therapeutic options are limited by incomplete under-standing of the mechanisms of NASH fibrosis, which is mediated by activation of hepatic stellate cells (HSCs). In humans, human genetic studies have shown that hypomorphic variations in MERTK, encod-ing the macrophage c-mer tyrosine kinase (MerTK) receptor, provide protection against liver fibrosis, but the mechanisms remain unknown. We now show that holo- or myeloid-specific Mertk targeting in NASH mice decreases liver fibrosis, congruent with the human genetic data. Furthermore, ADAM metallo-peptidase domain 17 (ADAM17)-mediated MerTK cleavage in liver macrophages decreases during steatosis to NASH transition, and mice with a cleav-age-resistant MerTK mutant have increased NASH fibrosis. Macrophage MerTK promotes an ERK-TG931 pathway that activates HSCs and induces liver fibrosis. These data provide insights into the role of liver macrophages in NASH fibrosis and provide a plausible mechanism underlying MERTK as a genetic risk factor for NASH fibrosis.
机译：非酒精性脂肪性炎（NASH）是作为慢性肝病的主要原因。然而，治疗选择受腹状纤维化机制的不完全不完全的影响，这是通过激活肝星状细胞（HSC）的介导的。在人类中，人类遗传研究表明，术中的巨噬细胞C-MEL酪氨酸激酶（MERTK）受体中的偏振变化提供了免受肝纤维化的保护，但该机制仍然未知。我们现在表明，靶向腹部小鼠的Holo-或骨髓特异性Mertk可降低肝纤维化，与人类遗传数据一致。此外，肝脏巨噬细胞的ADAM金属肽酶结构域17（ADAM17）介导的MERTK切割在脂肪变性期间减少到肿瘤过渡期间，具有CLEAV-AGE抗性MERTK突变体的小鼠具有增加的腹状纤维化。巨噬细胞Mertk促进ERK-TG931途径，激活HSC，并诱导肝纤维化。这些数据提供了肝巨噬细胞在腹状纤维化中的作用的见解，并提供了一种据术语的合理机制，作为腹纤维化的遗传危险因素。

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