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首页> 外文期刊>Cytokine >PEGylation of a glycosaminoglycan-binding, dominant-negative CXCL8 mutant retains bioactivity in vitro and in vivo
【24h】

PEGylation of a glycosaminoglycan-binding, dominant-negative CXCL8 mutant retains bioactivity in vitro and in vivo

机译：糖胺聚糖结合的聚乙二醇化，显性阴性CXCL8突变体在体外和体内保留生物活性

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We have recently shown that a dominant-negative mutant of CXCL8, dnCXCL8, with increased glycosaminoglycan (GAG) binding affinity and inactivated GPCR signaling function is able to efficiently prevent neutrophil infiltration into murine lungs (Adage et al., 2015). Here we present evidence that chemical PEGylation of dnCXCL8 with 20 kDa and 40 kDa PEG does not significantly interfere with GAG binding affinity, nor does it influence the mutant's disabled chemotaxis function, while it strongly improved bioavailability and serum halflife of the chemokine mutant. In a murine model of lung inflammation, only the 40 kDa PEGylated dnCXCL8 showed a significant reduction of neutrophils in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid. In combination with an almost three-fold increase (compared to non-PEGylated dnCXCL8) in plasma half-life after intravenous administration, our results prove that PEGylation of chemokine-derived biologics is an amenable way for the treatment of chronic inflammatory conditions.
机译：最近显示CXCL8，DNCXCL8的显性阴性突变体，具有增加的糖胺聚糖（GAG）结合亲和力和灭活的GPCR信号传导功能能够有效地防止中性粒细胞浸润到鼠肺（Adage等，2015）。在这里，我们提出了DNCXCL8与20kDA和40kDA PEG的化学聚乙二醇化的证据不会显着干扰GAG结合亲和力，也不会影响突变体的残疾趋化性功能，而它强烈改善了趋化因子突变体的生物利用度和血清半衰期。在肺炎症的小鼠模型中，只有40kDa聚乙二醇化的DNCXCL8在支气管肺泡灌洗（BAL）流体中显示出中性粒细胞的显着减少。结合静脉内给药后血浆半衰期的几乎三倍（与非聚乙二醇化DNCXCL8）的增加（相比，我们的结果证明了趋化因子衍生的生物制剂的聚乙二醇化是治疗慢性炎症条件的可编程方式。

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