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Scope and Limitations of Fmoc Chemistry SPPS-Based Approaches to the Total Synthesis of Insulin Lispro via Ester Insulin

机译：FMOC化学SPPS的范围和限制基于SPPS的胰岛素胰岛素总结胰岛素胰岛素的方法

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We have systematically explored three approaches based on 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) chemistry solid phase peptide synthesis (SPPS) for the total chemical synthesis of the key depsipeptide intermediate for the efficient total chemical synthesis of insulin. The approaches used were: stepwise Fmoc chemistry SPPS; the "hybrid method", in which maximally protected peptide segments made by Fmoc chemistry SPPS are condensed in solution; and, native chemical ligation using peptide-thioester segments generated by Fmoc chemistry SPPS. A key building block in all three approaches was a Glu[O-β-(Thr)] esterlinked dipeptide equipped with a set of orthogonal protecting groups compatible with Fmoc chemistry SPPS. The most effective method for the preparation of the 51 residue esterlinked polypeptide chain of ester insulin was the use of unprotected peptide-thioester segments, prepared from peptide- hydrazides synthesized by Fmoc chemistry SPPS, and condensed by native chemical ligation. High-resolution X-ray crystallography confirmed the disulfide pairings and threedimensional structure of synthetic insulin lispro prepared from ester insulin lispro by this route. Further optimization of these pilot studies could yield an efficient total chemical synthesis of insulin lispro (Humalog) based on peptide synthesis by Fmoc chemistry SPPS.
机译：我们已经系统地探讨了基于9-芴基甲氧基羰基（FMOC）化学固相肽合成（SPP）的三种方法，用于胰岛素的有效总化学合成的关键羟基肽中间体的总化学合成。使用的方法是：逐步FMOC化学SPPS; “混合方法”，其中通过FMOC化学SPP制备的最大保护的肽段在溶液中冷凝;并且，使用FMOC化学SPPS产生的肽 - 毒素区段的本机化学结扎。所有三种方法中的一个关键构建块是一种胶水[O-β-（Thr）]酯链接的二肽，其配备有与FMOC化学SPP兼容的一组正交保护组。制备51个残基的酯胰岛素的多肽链最有效的方法是使用由FMOC化学SPP合成的肽 - 酰肼制备的未受保护的肽 - 硫酯区段，并通过天然化学连接凝结。高分辨率X射线晶体学证实了通过该途径由酯胰岛素LISPRO制备的合成胰岛素LISPRO的二硫键和三维结构。这些试验研究的进一步优化可以基于FMOC化学SPP的肽合成来产生胰岛素LISPRO（HUMALOG）的有效的总化学合成。

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