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首页> 外文期刊>Archiv der Pharmazie >Development of albumin-binding doxorubicin prodrugs that are cleaved by prostate-specific antigen.
【24h】

Development of albumin-binding doxorubicin prodrugs that are cleaved by prostate-specific antigen.

机译：结合白蛋白的阿霉素前药的开发，该药被前列腺特异抗原裂解。

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Prostate-specific antigen (PSA) is a serine protease that is overexpressed in prostate carcinoma and represents a molecular target for selectively releasing an anticancer agent from a prodrug formulation. In this work, we developed albumin-binding prodrugs with the structures MT-Ser-Ser-Tyr-Tyr- Ser-Gly-DOXO, MT-Asn-Ser-Ser-Tyr-Phe-Gln-DOXO (MT = maleimidotriethyleneglycol acid; DOXO = Doxorubicin) or EMC-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Gly-DOXO (EMC = epsilon-maleimidocaproic acid; X = amino acid). The maleimide Doxorubicin derivatives bound rapidly to the cysteine-34 position of endogenous and exogenous albumin and were efficiently cleaved by PSA at the P(1)-P'(1) scissile bond, releasing a respective Doxorubicin dipeptide (Ser-Gly-DOXO or Phe-Gln-DOXO). The derivative containing arginine residues (EMC-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Gly-DOXO) exhibited excellent water solubility for intravenous administration. Subsequent biological evaluation was focused on a PSA-negative xenograft model (PC 3) and a PSA-positive xenograft model (CWR22) in order to assess the selectivity of our therapeutic approach. EMC-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Gly-DOXO showed no in vivo activity in the PSA-negative PC 3 model, but good activity in the CWR22 PSA-positive model that was comparable to Doxorubicin.
机译：前列腺特异性抗原（PSA）是一种丝氨酸蛋白酶，在前列腺癌中过表达，代表从前药制剂中选择性释放抗癌剂的分子靶标。在这项工作中，我们开发了具有以下结构的白蛋白结合前药：MT-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Gly-DOXO，MT-Asn-Ser-Ser-Tyr-Phe-Gln-DOXO（MT =马来酰亚胺三甘醇酸; DOXO =阿霉素）或EMC-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Gly-DOXO（EMC =ε-马来酰亚胺基己酸; X =氨基酸）。马来酰亚胺阿霉素衍生物迅速结合到内源性和外源性白蛋白的半胱氨酸34位，并在P（1）-P'（1）易裂键处被PSA有效裂解，释放出各自的阿霉素二肽（Ser-Gly-DOXO或Phe-Gln-DOXO）。含有精氨酸残基的衍生物（EMC-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Gly-DOXO）对静脉给药显示出优异的水溶性。随后的生物学评估集中于PSA阴性异种移植模型（PC 3）和PSA阳性异种移植模型（CWR22），以评估我们治疗方法的选择性。 EMC-Arg-Arg-Ser-Ter-Tyr-Ser-Gly-DOXO在PSA阴性PC 3模型中没有体内活性，但在CWR22 PSA阳性模型中具有与阿霉素相当的良好活性。

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