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首页> 外文期刊>The Journal of Clinical Investigation: The Official Journal of the American Society for Clinical Investigation >TRIP13 modulates protein deubiquitination and accelerates tumor development and progression of B cell malignancies
【24h】

TRIP13 modulates protein deubiquitination and accelerates tumor development and progression of B cell malignancies

机译：TRIP13 调节蛋白质去泛素化并加速肿瘤发展和 B 细胞恶性肿瘤的进展

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Multiple myeloma (MM), a terminally differentiated B cell malignancy, remains difficult to cure. Understanding the molecular mechanisms underlying the progression of MM may identify therapeutic targets and lead to a fundamental shift in treatment of the disease. Deubiquitination, like ubiquitination, is a highly regulated process, implicated in almost every cellular process. Multiple deubiquitinating enzymes (DUBs) have been identified, but their regulation is poorly defined. Here, we determined that TRIP13 increases cellular deubiquitination. Overexpression of TRIP13 in mice and cultured cells resulted in excess cellular deubiquitination by enhancing the association of the DUB USP7 with its substrates. We show that TRIP13 is an oncogenic protein because it accelerates B cell tumor development in transgenic mice. TRIP13-induced resistance to proteasome inhibition can be overcome by a USP7 inhibitor in vitro and in vivo. These findings suggest that TRIP13 expression plays a critical role in B cell lymphoma and MM by regulating deubiquitination of critical oncogenic (NEK2) and tumor suppressor (PTEN, p53) proteins. High TRIP13 identifies a high-risk patient group amenable to adjuvant anti-USP7 therapy.
机译：多发性骨髓瘤 （MM） 是一种终末分化的 B 细胞恶性肿瘤，仍然难以治愈。了解MM进展的分子机制可以确定治疗靶点，并导致该疾病治疗的根本转变。去泛素化与泛素化一样，是一个高度调节的过程，几乎涉及每个细胞过程。已经鉴定出多种去泛素化酶 （DUB），但它们的调节定义不明确。在这里，我们确定 TRIP13 增加细胞去泛素化。TRIP13 在小鼠和培养细胞中的过表达通过增强 DUB USP7 与其底物的结合导致过量的细胞去泛素化。我们发现 TRIP13 是一种致癌蛋白，因为它加速了转基因小鼠的 B 细胞肿瘤发展。TRIP13诱导的对蛋白酶体抑制的耐药性可以通过USP7抑制剂在体外和体内克服。这些发现表明，TRIP13 表达通过调节关键致癌 （NEK2） 和肿瘤抑制因子 （PTEN， p53） 蛋白的去泛素化，在 B 细胞淋巴瘤和 MM 中起关键作用。高 TRIP13 可识别适合辅助抗 USP7 治疗的高危患者群体。

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