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首页> 外文期刊>Molecular and Cellular Biology >Nontranscriptional Function of FOXO1/DAF-16 Contributes to Translesion DNA Synthesis
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Nontranscriptional Function of FOXO1/DAF-16 Contributes to Translesion DNA Synthesis

机译：FOXO1/DAF-16 的非转录功能有助于跨病变 DNA 合成

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Forkhead box O (FOXO; DAF-16 in nematodes) transcription factors activate a program of genes that control stress resistance, metabolism, and life span. Given the adverse impact of the stochastic DNA damage on organismal development and aging, we examined the role of FOXO/DAF-16 in UV-induced DNA damage response. Knockdown of FOXO1 but not of FOXO3a increases sensitivity to UV irradiation when exposed during S phase, suggesting a contribution of FOXO1 to translesion DNA synthesis (TLS), a replicative bypass of UV-induced DNA lesions. Actually, FOXO1 depletion results in sustained activation of ATR-Chk1 signaling and a reduction of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) monoubiquitination following UV irradiation. FOXO1 does not alter the expression of TLS-related genes, but it binds to replication protein A 1 (RPA1), which coats single-stranded DNA and acts as a scaffold for TLS. In Caenorhabditis elegans, daf-16-null mutants show UV-induced retardation in larval development and are rescued by overexpressing a DAF-16 mutant lacking the transactivation domain but not a mutant whose amino acid substitutions render it unable to interact with RPA1. Thus, our findings demonstrate that FOXO1/DAF-16 is a functional component in TLS independent of its transactivation activity.
机译：叉头箱 O （FOXO;线虫中的DAF-16）转录因子激活控制抗激性、新陈代谢和寿命的基因程序。鉴于随机DNA损伤对生物体发育和衰老的不利影响，我们研究了FOXO/DAF-16在紫外线诱导的DNA损伤反应中的作用。在 S 期暴露时，敲低 FOXO1 而不是敲除 FOXO3a 会增加对紫外线照射的敏感性，这表明 FOXO1 对跨病灶 DNA 合成 （TLS） 有贡献，TLS 是紫外线诱导的 DNA 病变的复制性旁路。实际上，FOXO1 耗竭导致 ATR-Chk1 信号传导的持续激活和紫外线照射后增殖细胞核抗原 （PCNA） 单泛素化的减少。FOXO1 不会改变 TLS 相关基因的表达，但它与复制蛋白 A 1 （RPA1） 结合，RPA1 覆盖单链 DNA 并充当 TLS 的支架。在秀丽隐杆线虫中，daf-16-null 突变体在幼虫发育中表现出紫外线诱导的发育迟缓，并通过过表达缺乏反式激活结构域的 DAF-16 突变体而不是缺乏氨基酸取代使其无法与 RPA1 相互作用的突变体来挽救。因此，我们的研究结果表明，FOXO1/DAF-16 是 TLS 中的功能成分，与其反式激活活性无关。

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