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首页> 外文期刊>Biochemical Pharmacology >Different mechanisms for gamma-glutamyltransferase-dependent resistance to carboplatin and cisplatin.
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Different mechanisms for gamma-glutamyltransferase-dependent resistance to carboplatin and cisplatin.

机译：γ-谷氨酰转移酶依赖性对卡铂和顺铂耐药的机制不同。

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In this work, we investigated the effect of gamma-glutamyltransferase (GGT) overexpression on cell viability after carboplatin treatment and compared with cisplatin. Carboplatin challenge of HeLa cells induced GGT and glutamate-cystine ligase (GCL) activities by 2- and 1.4-fold, respectively and concomitantly increased the intracellular reduced glutathione (GSH) level (1.5-fold). To study the role of GGT, HeLa-GGT cells, a stably transfected cell line overexpressing GGT (120-150 mU/mg protein) and the parental HeLa cells (10-15 mU/mg protein) were used. Both cell lines exhibited comparable viability (IC(50) approximately 150 microM) after carboplatin treatment when cultured in standard (250 microM cystine) medium. Culture in low (50 microM) cystine medium resulted in a dramatic decrease (approximately 90%) of the intracellular GSH level and to a 2.5-fold increase of carboplatin cytotoxicity (IC(50) approximately 60 microM). When GSH (50 microM) was included in the culture medium, only HeLa-GGT cells exhibited increased resistance to carboplatin. Using partially purified GGT from HeLa-GGT cells, we show that cisplatin forms adducts with cysteinylglycine, depending only on GGT activity whereas carboplatin did not efficiently react with cysteinylglycine. Thus, in this model system, GGT activity can affect platinum drugs cytotoxocity by two different ways: cisplatin can be detoxified extracellularly after reaction with the -SH group of cysteinylglycine; in the case of carboplatin, the supply of GSH precursors, initiated by GGT, increases the intracellular level of the tripeptide and provides enhanced defensive mechanisms to the cell.
机译：在这项工作中，我们调查了卡铂处理后γ-谷氨酰转移酶（GGT）过表达对细胞活力的影响，并与顺铂进行了比较。 HeLa细胞的卡铂攻击分别诱导了GGT和谷氨酸-胱氨酸连接酶（GCL）活性的2倍和1.4倍，并同时增加了细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的水平（1.5倍）。为了研究GGT的作用，使用了HeLa-GGT细胞，稳定表达的过表达GGT的细胞系（120-150 mU / mg蛋白）和亲代HeLa细胞（10-15 mU / mg蛋白）。当在标准（250 microM胱氨酸）培养基中进行卡铂处理后，两种细胞系均显示出可比的生存力（IC（50）约为150 microM）。在低（50 microM）胱氨酸培养基中进行培养会导致细胞内GSH水平急剧下降（大约90％），并使卡铂的细胞毒性增加2.5倍（IC（50）大约60 microM）。当培养基中包含GSH（50 microM）时，只有HeLa-GGT细胞显示出对卡铂的耐药性增加。使用从HeLa-GGT细胞中部分纯化的GGT，我们显示顺铂与半胱氨酰甘氨酸形成加合物，仅取决于GGT活性，而卡铂不能与半胱氨酰甘氨酸有效反应。因此，在该模型系统中，GGT活性可以通过两种不同的方式影响铂类药物的细胞毒性：顺铂可与半胱氨酸甘氨酸的-SH基反应后在细胞外解毒;在卡铂的情况下，由GGT引发的GSH前体的供应增加了三肽的细胞内水平，并为细胞提供了增强的防御机制。

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