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首页> 外文期刊>Canadian Journal of Physiology and Pharmacology >Novel soluble epoxide hydrolase inhibitor protects mitochondrial function following stress.
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Novel soluble epoxide hydrolase inhibitor protects mitochondrial function following stress.

机译：新型可溶性环氧水解酶抑制剂可在应激后保护线粒体功能。

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Epoxyeicosatrienoic acids (EETs) are active metabolites of arachidonic acid that are inactivated by soluble epoxide hydrolase enzyme (sEH) to dihydroxyeicosatrienoic acid. EETs are known to render cardioprotection against ischemia reperfusion (IR) injury by maintaining mitochondrial function. We investigated the effect of a novel sEH inhibitor (sEHi) in limiting IR injury. Mouse hearts were perfused in Langendorff mode for 40 min and subjected to 20 min of global no-flow ischemia followed by 40 min of reperfusion. Hearts were perfused with 0.0, 0.1, 1.0 and 10.0 μmol·L(-1) of the sEHi N-(2-chloro-4-methanesulfonyl-benzyl)-6-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-nicotinamide (BI00611953). Inhibition of sEH by BI00611953 significantly improved postischemic left-ventricular-developed pressure and reduced infarct size following IR compared with control hearts, and similar to hearts perfused with 11,12-EETs (1 μmol·L(-1)) and sEH(-/-) mice. Perfusion with the putative EET receptor antagonist 14,15-epoxyeicosa-5(Z)-enoic acid (14,15-EEZE, 10 μmol·L(-1)), or the plasma membrane K(ATP) channels (pmK(ATP)) inhibitor (glibenclamide, 10 μmol·L(-1)) abolished the improved recovery by BI00611953 (1 μmol·L(-1)). Mechanistic studies in H9c2 cells demonstrated that BI0611953 decreased ROS generation, caspase-3 activity, proteasome activity, increased HIF-1∝ DNA binding, and delayed the loss of mitochondrial membrane potential (ΔΨ(m)) caused by anoxia-reoxygenation. Together, our data demonstrate that the novel sEHi BI00611953, a nicotinamide-based compound, provides significant cardioprotection against ischemia reperfusion injury.
机译：环氧二十碳三烯酸（EET）是花生四烯酸的活性代谢物，可通过可溶性环氧水解酶（sEH）灭活为二羟基二十碳三烯酸。已知EET通过维持线粒体功能来提供抗缺血再灌注（IR）损伤的心脏保护作用。我们研究了新型sEH抑制剂（sEHi）在限制IR损伤中的作用。以Langendorff模式灌注小鼠心脏40分钟，然后进行20分钟的整体无血流缺血，然后再灌注40分钟。用0.0、0.1、1.0和10.0μmol·L（-1）的sEHi N-（2-氯-4-甲磺酰基-苄基）-6-（2,2,2-三氟乙氧基）-烟酰胺灌注心脏（BI00611953）。与对照心脏相比，BI00611953对sEH的抑制作用可显着改善缺血后左心室形成的压力并降低IR后的梗死面积，与灌注11,12-EETs（1μmol·L（-1））和sEH（- /-） 老鼠。用假定的EET受体拮抗剂14,15-epoxyeicosa-5（Z）-烯酸（14,15-EEZE，10μmol·L（-1））或质膜K（ATP）通道（pmK（ATP ））抑制剂（格列本脲10μmol·L（-1））废除了BI00611953（1μmol·L（-1））提高的回收率。在H9c2细胞中进行的机理研究表明，BI0611953减少了ROS的产生，caspase-3活性，蛋白酶体的活性，HIF-1∝ DNA结合的增加，并延迟了由缺氧-复氧引起的线粒体膜电位（ΔΨ（m））的损失。在一起，我们的数据表明，新型的sEHi BI00611953，一种基于烟酰胺的化合物，对缺血再灌注损伤具有显着的心脏保护作用。

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