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首页> 外文期刊>Cancer Cell >Drugging MYCN through an allosteric transition in Aurora kinase A.
【24h】

Drugging MYCN through an allosteric transition in Aurora kinase A.

机译：通过Aurora激酶A的变构过渡为MYCN服药。

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MYC proteins are major drivers of cancer yet are considered undruggable because their DNA binding domains are composed of two extended alpha helices with no apparent surfaces for small-molecule binding. Proteolytic degradation of MYCN protein is regulated in part by a kinase-independent function of Aurora A. We describe a class of inhibitors that disrupts the native conformation of Aurora A and drives the degradation of MYCN protein across MYCN-driven cancers. Comparison of cocrystal structures with structure-activity relationships across multiple inhibitors and chemotypes, coupled with mechanistic studies and biochemical assays, delineates an Aurora A conformation-specific effect on proteolytic degradation of MYCN, rather than simple nanomolar-level inhibition of Aurora A kinase activity.
机译：MYC蛋白是癌症的主要驱动力，但由于它们的DNA结合结构域由两个延伸的α螺旋组成，没有明显的小分子结合表面，因此被认为是不可驱使的。 MYCN蛋白的蛋白水解降解部分受Aurora A的激酶非依赖性功能调节。我们描述了一类抑制剂，可破坏Aurora A的天然构象并驱动MYCN蛋白在MYCN驱动的癌症中降解。共晶结构与跨多种抑制剂和化学型的构效关系的比较，再结合机理研究和生化分析，描绘了Aurora A构象对MYCN蛋白水解降解的特异性作用，而不是简单的纳摩尔水平抑制Aurora A激酶活性。

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