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首页> 外文期刊>Cancer Cell >BCR-ABL1 compound mutations combining key kinase domain positions confer clinical resistance to ponatinib in Ph chromosome-positive leukemia.
【24h】

BCR-ABL1 compound mutations combining key kinase domain positions confer clinical resistance to ponatinib in Ph chromosome-positive leukemia.

机译：结合关键激酶结构域位置的BCR-ABL1复合突变赋予Ph染色体阳性白血病对ponatinib的临床耐药性。

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Ponatinib is the only currently approved tyrosine kinase inhibitor (TKI) that suppresses all BCR-ABL1 single mutants in Philadelphia chromosome-positive (Ph(+)) leukemia, including the recalcitrant BCR-ABL1(T315I) mutant. However, emergence of compound mutations in a BCR-ABL1 allele may confer ponatinib resistance. We found that clinically reported BCR-ABL1 compound mutants center on 12 key positions and confer varying resistance to imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib, rebastinib, and bosutinib. T315I-inclusive compound mutants confer high-level resistance to TKIs, including ponatinib. In?vitro resistance profiling was predictive of treatment outcomes in Ph(+) leukemia patients. Structural explanations for compound mutation-based resistance were obtained through molecular dynamics simulations. Our findings demonstrate that BCR-ABL1 compound mutants confer different levels of TKI resistance, necessitating rational treatment selection to optimize clinical outcome.
机译：Ponatinib是目前唯一批准的抑制酪氨酸激酶阳性（Ph（+））白血病中所有BCR-ABL1单个突变体的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括顽固性BCR-ABL1（T315I）突变体。但是，BCR-ABL1等位基因中化合物突变的出现可能赋予ponatinib耐药性。我们发现临床报道的BCR-ABL1复合突变体以12个关键位置为中心，并赋予了伊马替尼，尼洛替尼，达沙替尼，ponatinib，瑞巴替尼和博舒替尼不同的耐药性。包含T315I的复合突变体对TKI（包括ponatinib）具有高水平的抗性。体外耐药性分析可预测Ph（+）白血病患者的治疗结果。通过分子动力学模拟获得了基于化合物突变的抗性的结构解释。我们的发现表明，BCR-ABL1复合突变体可赋予不同水平的TKI耐药性，因此有必要进行合理的治疗选择以优化临床疗效。

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