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首页> 外文期刊>Cancer Cell >Itraconazole and Arsenic Trioxide Inhibit Hedgehog Pathway Activation and Tumor Growth Associated with Acquired Resistance to Smoothened Antagonists
【24h】

Itraconazole and Arsenic Trioxide Inhibit Hedgehog Pathway Activation and Tumor Growth Associated with Acquired Resistance to Smoothened Antagonists

机译：伊曲康唑和三氧化二砷可抑制刺猬通路的活化和肿瘤的生长，与获得的对平滑拮抗剂的抗性有关。

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Recognition of the multiple roles of Hedgehog signaling in cancer has prompted intensive efforts to develop targeted pathway inhibitors. Leading inhibitors in clinical development act by binding to a common site within Smoothened, a critical pathway component. Acquired Smoothened mutations, including SMOD477G, confer resistance to these inhibitors. Here, we report that itraconazole and arsenic trioxide, two agents in clinical use that inhibit Hedgehog signaling by mechanisms distinct from that of current Smoothened antagonists, retain inhibitory activity in vitro in the context of all reported resistance-conferring Smoothened mutants and GLI2 overexpression. Itraconazole and arsenic trioxide, alone or in combination, inhibit the growth of medulloblastoma and basal cell carcinoma in vivo, and prolong survival of mice with intracranial drug-resistant SMOD477G medulloblastoma.
机译：刺猬信号在癌症中的多种作用的认识促使人们大力开发靶向途径的抑制剂。临床开发中的主要抑制剂通过与平滑途径（一个关键途径的组成部分）中的一个共同部位结合而起作用。获得性的平滑突变，包括SMOD477G，赋予了对这些抑制剂的抗性。在这里，我们报道伊曲康唑和三氧化二砷是两种临床使用的药物，它们通过不同于当前平滑化拮抗剂机制的机制抑制刺猬信号，在所有报道的具有抗性的平滑化突变体和GLI2过表达的背景下，在体外均保持抑制活性。伊曲康唑和三氧化二砷单独或联合使用可抑制髓母细胞瘤和基底细胞癌在体内的生长，并延长具有颅内耐药性SMOD477G髓母细胞瘤的小鼠的存活期。

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