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首页> 外文期刊>Molecular cancer therapeutics >Mismatched nucleotides as the lesions responsible for radiosensitization with gemcitabine: a new paradigm for antimetabolite radiosensitizers.
【24h】

Mismatched nucleotides as the lesions responsible for radiosensitization with gemcitabine: a new paradigm for antimetabolite radiosensitizers.

机译：核苷酸不匹配是吉西他滨引起放射增敏的原因：抗代谢放射增敏剂的新范例。

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Radiation sensitization by 2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine (dFdCyd) has correlated with dATP depletion [dFdCDP-mediated inhibition of ribonucleotide reductase (RR)] and S-phase accumulation. We hypothesized that radiosensitization by dFdCyd is due to nucleotide misincorporations in the presence of deoxynucleotide triphosphate pool imbalances, which, if not repaired, augments cell death following irradiation. The ability of dFdCyd to produce misincorporations was measured as pSP189 plasmid mutations in hMLH1-deficient [mismatch repair (MMR) deficient] and hMLH1-expressing (MMR proficient) HCT116 cells. Only MMR-deficient cells showed a significant increase in nucleotide misincorporations (2- to 3-fold increase; P or=5-fold increase; P < 0.05), thus further implicating the inhibition of RR as the mechanism underlying radiosensitization by dFdCyd. These data showed that the presence and persistence of mismatched nucleotides is integral to radiosensitization by dFdCyd and suggest a role for hMLH1 deficiency in eliciting the radiosensitizing effect.
机译：2'，2'-二氟-2'-脱氧胞苷（dFdCyd）引起的辐射敏化与dATP消耗[dFdCDP介导的核糖核苷酸还原酶（RR）抑制作用]和S期积累有关。我们假设dFdCyd的放射增敏作用是由于存在脱氧核苷酸三磷酸池失衡而导致的核苷酸错误掺入，如果不进行修复，则会增加辐射后的细胞死亡。 dFdCyd产生错误掺入的能力通过在hMLH1缺陷型[mismatch repair（MMR）缺陷型]和hMLH1表达型（MMR熟练型）HCT116细胞中的pSP189质粒突变进行了测量。在对dFdCyd +/- 5 Gy辐射进行放射敏化后，仅MMR缺陷型细胞显示核苷酸错配显着增加（增加2至3倍; P <或= 0.01），这种作用持续至少96小时。 dFdCyd（10 nmol / L）不会对MMR敏感的HCT116或A549细胞进行放射增敏，但是在干扰RNA介导的hMLH1的微小抑制后，该浓度产生了出色的放射增敏作用（辐射增强比为1.6 +/- 0.1和1.5 +/- 0.1，分别为P <0.05）和A549细胞突变频率增加2.5倍。可以掺入DNA但不抑制RR的胞嘧啶阿拉伯糖苷（1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶）无法对MMR缺陷细胞和MMR缺陷细胞和MMR缺陷细胞进行放射增敏。然而，RR抑制剂羟基脲放射增敏的MMR缺陷细胞和核苷酸错掺增加（> == 5倍; P <0.05），因此进一步暗示了RR抑制是dFdCyd放射增敏的基础。这些数据表明，错配核苷酸的存在和持续存在是dFdCyd放射增敏必不可少的，并暗示了hMLH1缺乏在引发放射增敏作用中的作用。

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