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首页> 外文期刊>Molecular cancer therapeutics >New transition state-based inhibitor for human ornithine decarboxylase inhibits growth of tumor cells.
【24h】

New transition state-based inhibitor for human ornithine decarboxylase inhibits growth of tumor cells.

机译：基于新的基于过渡态的人鸟氨酸脱羧酶抑制剂可抑制肿瘤细胞的生长。

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Pyridoxal 5'-phosphate (PLP)-dependent ornithine decarboxylase (ODC) is the key enzyme in polyamine synthesis. ODC is overexpressed in many tumor cells and thus a potential drug target. Here we show the design and synthesis of a coenzyme-substrate analogue as a novel precursor inhibitor of ODC. Structural analysis of the crystal structure of human ODC disclosed an additional hydrophobic pocket surrounding the epsilon-amino group of its substrate ornithine. Molecular modeling methods showed favorable interactions of the BOC-protected pyridoxyl-ornithine conjugate, termed POB, in the active site of human ODC. The synthesized and purified POB completely inhibited the activity of newly induced ODC activity at 100 micromol/L in glioma LN229 and COS7 cells. In correlation with the inhibition of ODC activity, a time-dependent inhibition of cell growth was observed in myeloma, glioma LN18 and LN229, Jurkat, COS7, and SW2 small-cell lung cancer cells if DNA synthesis and cell number were measured, but not in the nontumorigenic human aortic smooth muscle cells. POB strongly inhibited cell proliferation not only of low-grade glioma LN229 cells in a dose-dependent manner (IC(50) approximately 50 micromol/L) but also of high-grade glioblastoma multiforme cells. POB is much more efficient in inhibiting proliferation of several types of tumor cells than alpha-DL-difluoromethylornithine, the best known irreversible inhibitor of ODC.
机译：吡咯醛5'-磷酸（PLP）依赖性鸟氨酸脱羧酶（ODC）是多胺合成中的关键酶。 ODC在许多肿瘤细胞中过表达，因此是潜在的药物靶标。在这里，我们显示了作为一种新型ODC前体抑制剂的辅酶-底物类似物的设计和合成。人类ODC晶体结构的结构分析揭示了一个额外的疏水性口袋，围绕其底物鸟氨酸的ε-氨基。分子建模方法显示，在人ODC的活性位点中，BOC保护的吡啶氧基-鸟氨酸的缀合物（称为POB）之间具有良好的相互作用。合成和纯化的POB在神经胶质瘤LN229和COS7细胞中以100 micromol / L完全抑制了新诱导的ODC活性。与ODC活性的抑制有关，如果测量了DNA合成和细胞数量，则在骨髓瘤，神经胶质瘤LN18和LN229，Jurkat，COS7和SW2小细胞肺癌细胞中观察到了细胞生长的时间依赖性抑制，但未检测到在非致瘤性人主动脉平滑肌细胞中。 POB不仅以剂量依赖的方式（IC（50）大约50 micromol / L）强烈抑制低级神经胶质瘤LN229细胞的细胞增殖，而且还高度抑制多形性胶质母细胞瘤细胞的细胞增殖。与最著名的ODC不可逆抑制剂α-DL-二氟甲基鸟氨酸相比，POB在抑制几种类型的肿瘤细胞增殖方面更为有效。

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