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Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS.

机译：外显子组测序显示VCP突变是家族性ALS的原因。

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Using exome sequencing, we identified a p.R191Q amino acid change in the valosin-containing protein (VCP) gene in an Italian family with autosomal dominantly inherited amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Mutations in VCP have previously been identified in families with Inclusion Body Myopathy, Paget disease, and Frontotemporal Dementia (IBMPFD). Screening of VCP in a cohort of 210 familial ALS cases and 78 autopsy-proven ALS cases identified four additional mutations including a p.R155H mutation in a pathologically proven case of ALS. VCP protein is essential for maturation of ubiquitin-containing autophagosomes, and mutant VCP toxicity is partially mediated through its effect on TDP-43 protein, a major constituent of ubiquitin inclusions that neuropathologically characterize ALS. Our data broaden the phenotype of IBMPFD to include motor neuron degeneration, suggest that VCP mutations may account for approximately 1%-2% of familial ALS, and provide evidence directly implicating defects in the ubiquitination/protein degradation pathway in motor neuron degeneration.
机译：使用外显子组测序，我们在一个常染色体显性遗传性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的意大利家庭中鉴定了含valosin的蛋白质（VCP）基因中的p.R191Q氨基酸变化。 VCP的突变先前已在包含体肌病，Paget病和额颞痴呆（IBMPFD）的家庭中被发现。在210例家族性ALS病例和78例经过尸检证实的ALS病例队列中，对VCP进行了筛查，发现在病理证实的ALS病例中，另外四个突变包括p.R155H突变。 VCP蛋白对于含有泛素的自噬体的成熟必不可少，而突变VCP毒性部分是通过其对TDP-43蛋白的影响而介导的，TDP-43蛋白是神经病理学表征ALS的泛素内含物的主要成分。我们的数据拓宽了IBMPFD的表型，以包括运动神经元变性，表明VCP突变可能占家族性ALS的大约1％-2％，并提供了直接暗示运动神经元变性中泛素化/蛋白质降解途径缺陷的证据。

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