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The IRP1-HIF-2α axis coordinates iron and oxygen sensing with erythropoiesis and iron absorption

机译：IRP1-HIF-2α轴将铁和氧感测与红细胞生成和铁吸收协调

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Red blood cell production is a finely tuned process that requires coordinated oxygen- and iron-dependent regulation of cell differentiation and iron metabolism. Here, we show that translational regulation of hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α) synthesis by iron regulatory protein 1 (IRP1) is critical for controlling erythrocyte number. IRP1-null (Irp1-/-) mice display a marked transient polycythemia. HIF-2α messenger RNA (mRNA) is derepressed in kidneys of Irp1-/- mice but not in kidneys of Irp2-/- mice, leading to increased renal erythropoietin (Epo) mRNA and inappropriately elevated serum Epo levels. Expression of the iron transport genes DCytb, Dmt1, and ferroportin, as well as other HIF-2α targets, is enhanced in Irp1-/- duodenum. Analysis of mRNA translation state in the liver revealed IRP1-dependent dysregulation of HIF-2α mRNA translation, whereas IRP2 deficiency derepressed translation of all other known 5′ iron response element (IRE)-containing mRNAs expressed in the liver. These results uncover separable physiological roles of each IRP and identify IRP1 as a therapeutic target for manipulating HIF-2α action in hematologic, oncologic, and other disorders.
机译：红细胞的产生是一个微调的过程，需要协调一致的依赖氧和铁的细胞分化和铁代谢调节。在这里，我们显示铁调节蛋白1（IRP1）的低氧诱导因子2α（HIF-2α）合成的翻译调控对于控制红细胞数量至关重要。 IRP1-null（Irp1-/-）小鼠表现出明显的短暂性红细胞增多症。 HIF-2α信使RNA（mRNA）在Irp1-/-小鼠的肾脏中被抑制，但在Irp2-/-小鼠的肾脏中没有被抑制，从而导致肾脏促红细胞生成素（Epo）mRNA增加和血清Epo水平过高地升高。铁转运基因DCytb，Dmt1和铁转运蛋白，以及其他HIF-2α靶标的表达在Irp1-/-十二指肠中得到增强。肝脏中mRNA翻译状态的分析显示，HIF-2αmRNA翻译依赖IRP1，而IRP2缺乏抑制肝脏中表达的所有其他已知的含5'铁反应元件（IRE）的mRNA的翻译。这些结果揭示了每种IRP的可分离的生理作用，并将IRP1识别为在血液，肿瘤和其他疾病中操纵HIF-2α作用的治疗靶标。

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