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DNA damage triggers a chronic autoinflammatory response, leading to fat depletion in NER progeria

机译：DNA损伤触发慢性自发炎症反应，导致NER早衰症中的脂肪消耗

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Summary Lipodystrophies represent a group of heterogeneous disorders characterized by loss of fat tissue. However, the underlying mechanisms remain poorly understood. Using mice carrying an ERCC1-XPF DNA repair defect systematically or in adipocytes, we show that DNA damage signaling triggers a chronic autoinflammatory response leading to fat depletion. Ercc1-/- and aP2-Ercc1F/- fat depots show extensive gene expression similarities to lipodystrophic Pparγldi/+ animals, focal areas of ruptured basement membrane, the reappearance of primary cilia, necrosis, fibrosis, and a marked decrease in adiposity. We find that persistent DNA damage in aP2-Ercc1F/- fat depots and in adipocytes ex vivo triggers the induction of proinflammatory factors by promoting transcriptionally active histone marks and the dissociation of nuclear receptor corepressor complexes from promoters; the response is cell autonomous and requires ataxia telangiectasia mutated (ATM). Thus, persistent DNA damage-driven autoinflammation plays a causative role in adipose tissue degeneration, with important ramifications for progressive lipodystrophies and natural aging.
机译：总结脂营养不良代表一组以脂肪组织丢失为特征的异质性疾病。但是，基本机制仍然知之甚少。使用携带ERCC1-XPF DNA修复系统或在脂肪细胞中的缺陷的小鼠，我们显示DNA损伤信号触发慢性自发炎症反应，导致脂肪消耗。 Ercc1-/-和aP2-Ercc1F /-脂肪库与脂肪营养不良的Pparγldi/ +动物，基底膜破裂的局部区域，原发纤毛的重新出现，坏死，纤维化以及肥胖症的显着减少显示出广泛的基因表达相似性。我们发现持久性DNA损伤在aP2-Ercc1F /-脂肪仓库和离体的脂肪细胞中，通过促进转录活性组蛋白标记和从启动子中分离核受体共受体复合物来触发促炎因子的诱导。该反应是细胞自主的，需要共济失调毛细血管扩张症（ATM）。因此，持续的DNA损伤驱动的自发炎症在脂肪组织变性中起着致病作用，对进行性脂肪营养不良和自然衰老具有重要的影响。

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