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【24h】

FoxOs integrate pleiotropic actions of insulin in vascular endothelium to protect mice from atherosclerosis

机译：FoxOs整合了胰岛素在血管内皮中的多效性作用，以保护小鼠免受动脉粥样硬化的影响

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Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of death in insulin-resistant (type 2) diabetes. Vascular endothelial dysfunction paves the way for atherosclerosis through impaired nitric oxide availability, inflammation, and generation of superoxide. Surprisingly, we show that ablation of the three genes encoding isoforms of transcription factor FoxO in endothelial cells prevents atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice by reversing these subphenotypes. Paradoxically, the atheroprotective effect of FoxO deletion is associated with a marked decrease of insulin-dependent Akt phosphorylation in endothelial cells, owing to reduced FoxO-dependent expression of the insulin receptor adaptor proteins Irs1 and Irs2. These findings support a model in which FoxO is the shared effector of multiple atherogenic pathways in endothelial cells. FoxO ablation lowers the threshold of Akt activity required for protection from atherosclerosis. The data demonstrate that FoxO inhibition in endothelial cells has the potential to mediate wide-ranging therapeutic benefits for diabetes-associated cardiovascular disease.
机译：动脉粥样硬化性心血管疾病是胰岛素抵抗（2型）糖尿病死亡的主要原因。一氧化氮的可用性，炎症和超氧化物的产生，为血管内皮功能障碍铺平了动脉粥样硬化的道路。出人意料的是，我们显示，内皮细胞中编码转录因子FoxO异构体的三个基因的消融可通过逆转这些亚型来防止低密度脂蛋白受体敲除小鼠的动脉粥样硬化。矛盾的是，由于胰岛素受体衔接蛋白Irs1和Irs2的FoxO依赖性表达降低，FoxO缺失的抗动脉粥样硬化作用与内皮细胞中胰岛素依赖性Akt磷酸化的显着降低有关。这些发现支持了一个模型，其中FoxO是内皮细胞中多个动脉粥样硬化途径的共同效应物。 FoxO消融降低了预防动脉粥样硬化所需的Akt活性阈值。数据表明，内皮细胞中FoxO的抑制作用可能介导与糖尿病相关的心血管疾病的广泛治疗益处。

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