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TRAF3IP2 mediates interleukin-18-induced cardiac fibroblast migration and differentiation

机译：TRAF3IP2介导白介素18诱导的心脏成纤维细胞迁移和分化

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TRAF3IP2 is a cytoplasmic adapter protein and an upstream regulator of IKK/NF-κB and JNK/AP-1. Here we demonstrate for the first time that the proinflammatory cytokine interleukin (IL)-18 induces TRAF3IP2 expression in primary cardiac fibroblasts (CF) in a Nox4/hydrogen peroxide-dependent manner. Silencing TRAF3IP2 using a phosphorothioated, 2'-. O-methyl modified, cholesterol-tagged TRAF3IP2 siRNA duplex markedly attenuated IL-18-induced NF-κB and AP-1 activation and CF migration. Using co-IP/IB and co-localization experiments, we show that Nox4 physically associates with IL-18 receptor proteins, and IL-18 enhances their binding. Further, IL-18 promotes fibroblast to myofibroblast transition, as evidenced by enhanced α-smooth muscle actin expression, types 1 and 3 collagen induction, and soluble collagen secretion, via TRAF3IP2. These results indicate that TRAF3IP2 is a critical intermediate in IL-18-induced CF migration and differentiation in vitro. TRAF3IP2 could serve as a potential therapeutic target in cardiac fibrosis and adverse remodeling in vivo.
机译：TRAF3IP2是一种细胞质衔接蛋白，是IKK /NF-κB和JNK / AP-1的上游调节子。在这里，我们首次证明促炎细胞因子白介素（IL）-18以Nox4 /过氧化氢依赖性方式诱导原代心脏成纤维细胞（CF）中的TRAF3IP2表达。使用2'-硫代磷酸使TRAF3IP2沉默。 O-甲基修饰的，胆固醇标记的TRAF3IP2 siRNA双链体显着减弱了IL-18诱导的NF-κB和AP-1活化以及CF迁移。使用co-IP / IB和co-localization实验，我们显示Nox4与IL-18受体蛋白发生物理结合，而IL-18增强了它们的结合。此外，IL-18促进成纤维细胞向成肌纤维细胞的转化，如通过TRAF3IP2增强的α平滑肌肌动蛋白表达，1型和3型胶原蛋白诱导以及可溶性胶原蛋白分泌所证明的。这些结果表明TRAF3IP2是体外IL-18诱导的CF迁移和分化的关键中间体。 TRAF3IP2可以作为心脏纤维化和体内不良重塑的潜在治疗靶点。

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