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【24h】

WNT1-inducible signaling pathway protein-1 activates diverse cell survival pathways and blocks doxorubicin-induced cardiomyocyte death

机译：WNT1诱导信号通路蛋白-1激活多种细胞存活途径并阻断阿霉素诱导的心肌细胞死亡

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The anthracycline antibiotic doxorubicin (DOX) is a potent cancer chemotherapeutic agent that exerts both acute and chronic cardiotoxicity. Here we show that in adult mouse cardiomyocytes, DOX activates (i) the pro-apoptotic p53, (ii) p38MAPK and JNK, (iii) Bax translocation, (iv) cytochrome c release, and (v) caspase 3. Further, it (vi) inhibits expression of anti-apoptotic Akt, Bcl-2 and Bcl-xL, and (vii) induces internucleosomal degradation and cell death. WNT1-inducible signaling pathway protein-1 (WISP1), a CCN family member and a matricellular protein, inhibits DOX-mediated cardiomyocyte death. WISP1 inhibits DOX-induced p53 activation, p38 MAPK and JNK phosphorylation, Bax translocation to mitochondria, and cytochrome c release into cytoplasm. Additionally, WISP1 reverses DOX-induced suppression of Bcl-2 and Bcl-xL expression and Akt inhibition. The pro-survival effects of WISP1 were recapitulated by the forced expression of mutant p53, wild-type Bcl-2, wild-type Bcl-xL, or constitutively active Akt prior to DOX treatment. WISP1 also induces the pro-survival factor Survivin via PI3K/Akt signaling. Overexpression of wild-type, but not mutant Survivin, blunts DOX cytotoxicity. Further, WISP1 stimulates PI3K–Akt-dependent GSK3β phosphorylation and β-catenin nuclear translocation. Importantly, WISP1 induces its own expression. Together, these results provide important insights into the cytoprotective effects of WISP1 in cardiomyocytes, and suggest a potential therapeutic role for WISP1 in DOX-induced cardiotoxicity.
机译：蒽环类抗生素阿霉素（DOX）是一种有效的癌症化学治疗剂，可同时发挥急性和慢性心脏毒性作用。在这里，我们显示在成年小鼠心肌细胞中，DOX激活（i）促凋亡的p53，（ii）p38MAPK和JNK，（iii）Bax易位，（iv）细胞色素c释放和（v）caspase 3。 （vi）抑制抗凋亡Akt，Bcl-2和Bcl-xL的表达，并且（vii）诱导核小体间降解和细胞死亡。 WNT1诱导信号通路蛋白1（WISP1），CCN家族成员和母细胞蛋白，抑制DOX介导的心肌细胞死亡。 WISP1抑制DOX诱导的p53激活，p38 MAPK和JNK磷酸化，Bax易位至线粒体以及细胞色素c释放到细胞质中。此外，WISP1逆转了DOX诱导的Bcl-2和Bcl-xL表达抑制以及Akt抑制。通过在DOX处理之前强制表达突变体p53，野生型Bcl-2，野生型Bcl-xL或组成型活性Akt，可以概括WISP1的生存前作用。 WISP1还通过PI3K / Akt信号传导诱导生存因子Survivin。野生型而不是突变型存活蛋白的过表达使DOX细胞毒性变钝。此外，WISP1刺激了PI3K–Akt依赖的GSK3β磷酸化和β-catenin核易位。重要的是，WISP1诱导其自身表达。总之，这些结果为WISP1在心肌细胞中的细胞保护作用提供了重要的见识，并暗示了WISP1在DOX诱导的心脏毒性中的潜在治疗作用。

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