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Helix 11 Dynamics Is Critical for Constitutive Androstane Receptor Activity

机译：螺旋11动力学对于组成型雄激素受体活性至关重要

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The constitutive androstane receptor (CAR) transactivation can occur in the absence of exogenous ligand and this activity is enhanced by agonists TCPOBOP and meclizine. We use biophysical and cell-based assays to show that increased activity of CAR(TCPOBOP) relative to CAR(meclizine) corresponds to a higher affinity of CAR(TCPOBOP) for the steroid receptor coactivator-1. Additionally, steadystate fluorescence spectra suggest conformational differences between CAR(TCPOBOP):RXR and CAR (meclizine):RXR. Hydrogen/deuterium exchange (HDX) data indicate that the CAR activation function 2 (AF-2) is more stable in CAR(TCPOBOP):RXR and CAR(meclizine):RXR than in CAR:RXR. HDX kinetics also show significant differences between CAR (TCPOBOP):RXR and CAR(meclizine):RXR. Unlike CAR(meclizine):RXR, CAR(TCPOBOP):RXR shows a higher overall stabilization that extends into RXR. We identify residues 339–345 in CAR as an allosteric regulatory site with a greater magnitude reduction in exchange kinetics in CAR(TCPOBOP):RXR than CAR (meclizine):RXR. Accordingly, assays with mutations on CAR at leucine-340 and leucine-343 confirm this region as an important determinant of CAR activity.
机译：组成型雄烷受体（CAR）的反式激活可以在没有外源性配体的情况下发生，而该活性通过激动剂TCPOBOP和美克利嗪来增强。我们使用生物物理和基于细胞的测定法来显示，相对于CAR（meclizine），CAR（TCPOBOP）的活性增加对应于CAR（TCPOBOP）对类固醇受体coactivator-1的更高亲和力。此外，稳态荧光光谱表明CAR（TCPOBOP）：RXR和CAR（meclizine）：RXR之间存在构象差异。氢/氘交换（HDX）数据表明CAR激活功能2（AF-2）在CAR（TCPOBOP）：RXR和CAR（meclizine）：RXR中比在CAR：RXR中更稳定。 HDX动力学还显示出CAR（TCPOBOP）：RXR和CAR（meclizine）：RXR之间存在显着差异。与CAR（meclizine）：RXR不同，CAR（TCPOBOP）：RXR显示出更高的整体稳定性，并扩展到RXR中。我们确定CAR中的339-345位残基是一个变构调控位点，CAR（TCPOBOP）：RXR的交换动力学比CAR（meclizine）：RXR的交换动力学的降低幅度更大。因此，亮氨酸340和亮氨酸343上的CAR突变的测定证实了该区域是CAR活性的重要决定因素。

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