一种光诱导非金属对映选择性催化杂环芳烃minisci反应的方法

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种光诱导非金属对映选择性催化杂环芳烃minisci反应的方法。

背景技术

芳香杂环化合物是药物化学领域中及其重要的结构单元，通过对映选择性催化芳香杂环官能团化是发现新药的重要手段之一。实现对映选择性催化芳香杂环的官能团化的主要方法是已知的Minisci反应，如已经报道的有Catalytic enantioselective Minisci-type addition to heteroarenes，Rupert S.J.Proctor，Holly J.Davis，RobertJ.Phipps， Science 360，419-422(2018)。然而该方法中需要加入贵金属催化剂铱，催化剂价格昂贵，并且在精细化学品及药物分子的合成过程中很难避免贵金属的残留。

发明内容

为解决现有技术中贵金属催化剂比如铱的使用而导致生产成本增加而且容易残留在所得产品中的问题，本发明提供了一种光诱导非金属对映选择性催化杂环芳烃minisci反应的方法。在本发明的方法中，不仅不需要加入金属催化剂，而且反应条件温和，对官能团兼容性较好，产物具有较高的ee值，且反应转化率高，具有很好的合成价值前景。

为了解决上述技术问题，本发明提供如下方面的技术方案：

<1>.一种光诱导非金属对映选择性催化杂环芳烃minisci反应的方法，其中，包括以下步骤：

在室温下，在简单的碘盐、膦配体、手性膦酸和有机溶剂存在的条件下，通过光照实现式1所示的活性羧酸酯化合物脱羧，并与式2所示的含氮杂环化合物反应得到式3所示的对映选择性的minisci加成产物：

在上述式中，R为C_1-20烷基、C_6-30芳烷基、C_6-30芳基或杂芳基，并且所述C_1-20烷基、C_6-30芳烷基、C_6-30芳基或杂芳基可以被羟基、卤素、巯基、胺基、羰基、酯基或醚基取代。

<2>.根据如上所述的方法，其中，所述式1的活性羧酸酯脱羧和所述式2的含氮杂环化合物的摩尔用量比为1.0-3.0。

<3>.根据如上所述的方法，其中，所述简单的碘盐选自碘化钠、碘化钾和碘化锂中的至少一种。

<4>.根据如上所述的方法，其中，所述手性膦酸选自由下面结构式所示PA1-PA14中的至少一种：

上述式中，Ph表示苯基，NHAc表示乙酰胺，Boc表示叔丁氧羰基，I表示碘基。

<5>.根据如上所述的方法，其中，所述简单的碘盐的摩尔用量为所述式2的摩尔用量的5％-50％。

<6>.根据如上所述的方法，其中，所述膦配体的摩尔用量为所述式2的摩尔用量的5％-50％。

<7>.根据如上所述的方法，其中，所述手性膦酸的摩尔用量为所述式2的摩尔用量的10％-150％。

<8>.根据如上所述的方法，其中，所述有机溶剂选自1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、丙酮和二氯甲烷中的至少一种。

<9>.根据如上所述的方法，其中，式1的活性羧酸酯脱羧化合物选自

<10>.根据如上所述的方法，其中，式2的含氮杂环化化合物选自：

本发明提供的方法，是通过利用光照激发光催化剂发生电子跃迁，从而催化活性羧酸酯脱羧，并与含氮杂环化合物发生minisci反应引入氮杂环，且通过手性磷酸与活性羧酸酯和芳香氮杂环间的氢键作用，实现合成对应异构体的转化。与之前报道的方法相比，本方法使用金属碘化物比如碘化钠代替有机金属催化剂，大大降低了催化剂的价格，且后处理的过程中不存在贵金属的残留问题，符合发展绿色环境友好化学的要求，底物范围以及官能团兼容性良好，具有很大的合成价值前景。

具体实施方式

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

术语“非金属对映选择性催化”中的“非金属”是指催化体系中不使用金属比如金属铱，因而“非金属对映选择性催化”是指在催化体系中不使用金属比如金属铱的情况下发生的对映选择性催化作用。

本发明提供一种光诱导非金属对映选择性催化杂环芳烃minisci反应的方法。

在上述式中，R为碳原子数为1-20的C_1-20烷基、碳原子数为6-30>6-30芳烷基、碳原子数为5-30的C_6-30芳基或杂芳基，并且所述C_1-20烷基、C_6-30芳烷基、C_6-30芳基或杂芳基可以被羟基、卤素、巯基、胺基、羰基、酯基或醚基取代。所述C_1-20烷基可以是直链或支链。所述C_6-30芳烷基中的烷基可以是直链或支链。

所述式1表示的活性羧酸酯优选如下各项所示的化合物：

上述式中，Ph表示苯基，NHAc表示乙酰胺，Boc表示叔丁氧羰基， I表示碘基。

式2表示含氮杂环化合物，优选包括喹啉类化合物和吡啶类化合物。所述喹啉类化合物和吡啶类化合物可以具有取代基，并且所述取代基可以为C1-20烷基、苯基、醚基、酯基以及上述这些基团的组合。式 2所示含氮杂环化合物的具体实例包括例如，喹啉、甲基喹啉、4-甲基喹啉、4-苯基喹啉、吡啶、等等。所述式2表示的喹啉类化合物和吡啶类化合物优选为如下：

上述式中，Ph表示苯基。

发明人经过大量的实验发现，所述的活性羧酸酯脱羧反应转化当中，合理的式1与式2的摩尔比，式2与碘盐、膦配体的摩尔比，手性膦酸的种类以及光源的种类等是进行该反应最为重要的工艺条件。

在本发明的实施方案中，所述的式1和式2的摩尔比为1.0-3.0，更优选为1.5-2.5，最优选1.5-2。

在本发明的实施方案中，术语“简单的碘盐”是指碱金属的碘化物，其具体实例为选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的至少一种，更优选为碘化钠。

在本发明的实施方案中，所述手性膦酸选自下式所示的PA1-PA14 中的至少一种，更优选为PA1、PA8和PA13。PA1-PA14分别是下面所示化学结构所对应的手性膦酸化合物的命名。

上述式中，Ph表示苯基，Naphthyl表示萘基，NHTf表示三氟甲磺酰胺。

在本发明的实施方案中，所述碘盐的摩尔用量为所述式2的摩尔用量的5％-50％，更优选为10％-30％，最优选10-20％。

在本发明的实施方案中，所述膦配体的摩尔用量为所述式2的摩尔用量的5％-50％，更优选为10％-30％，最优选10-20％。

在本发明的实施方案中，所述手性膦酸的摩尔用量为所述式2的摩尔用量的1％-100％，更优选为5％。

在本发明的一个实施方案中，所述的光源的波长范围为365nm到 500nm之间，优选为430-480nm，更优选为450-460nm。照射时间为 4-24小时，优选为10-20小时，更优选为15-18小时。

在本发明的实施方案中，所述有机溶剂选自1，4-二氧六环、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、三氟甲苯、甲苯、丙酮和二氯甲烷中的至少一种，更优选为1，4-二氧六环。

在本发明的制备方法中，目标产物的产率可以高达96％，产物ee 值也可以高达96％。

实施例

为了进一步阐明本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明下述实施例中用于光催化活性羧酸酯脱羧引入氮杂环所使用到的药品分别在以下试剂公司购买：

乙腈(C₂H₃N，99.9％)，N，N-二甲基甲酰胺(C₃H₇NO，99.5％)，N，N-二甲基乙酰胺(C₄H₉NO，99.0％)，丙酮(C₃H₆O，99.5％)均从百灵威公司购买，四氢呋喃(C₄H₈O，99.5％)，二氯甲烷(CH₂C1₂，>7H₅F₃，99％)从安耐吉公司购买。

碘化钠(NaI，99.5％)和碘化钾从阿拉丁公司购买，三苯基膦(PPh₃，>

实施例1、制备(S)-N-(1-(4-甲基喹啉-2-基)-2-苯乙基)乙酰胺

反应式：

具体方法如下：

在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司， F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入NaI(0.02mmol(即，为4-甲基喹啉的10mol％。以下实施例中的摩尔百分比具有相同含义)， 3mg)、PPh₃(0.02mmol(即，为4-甲基喹啉的10mol％)，5.3mg)、>2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为白色固体，共56.5毫克，产率93％，洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)

¹H>3)δ8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.3，>

¹³C>3)δ169.5，158.8，147.0，144.7，137.2，129.7，>

高效液相色谱(HPLC)条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1 mL/min，25℃，254nm)测得95％ee，保留时间t_r(minor)＝8.24分钟，保留时间t_r(major)＝9.05分钟。

实施例2、制备(S)-N-(1-(4-甲基喹啉-2-基)-2-苯乙基)乙酰胺

反应式：

具体方法如下：

在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司， F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入NaI(10mol％，3 mg)、PPh₃(10mol％，5.3mg)、PA13(5mol％，7.2mg)，和1，3->2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为白色固体，共57.1毫克，产率94％，94％ee，洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)

实施例3、制备(R)-N-(1-(4-甲基喹啉-2-基)-2-苯乙基)乙酰胺

反应式：

具体方法如下：

在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司， F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入NaI(10mol％，3 mg)、PPh₃(10mol％，5.3mg)、PA8(5mol％，7.2mg)，和1，3->2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为白色固体，共56.5毫克，产率93％，洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254 nm)测得94％ee，保留时间t_r(major)＝8.24分钟，保留时间t_r(minor)＝9.05>

实施例4、制备(S)-N-(1-(4-甲基喹啉-2-基)乙基)乙酰胺

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3>

¹³C>3)δ169.5，160.5，146.9，145.4，129.4，129.3，>

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254nm) 测得91％ee，t_r(minor)＝6.59分钟，t_r(major)＝7.43分钟。

实施例5、制备(S)-N-(1-(4-甲基喹啉-2-基)戊基)乙酰胺

反应式：

方法同实例4，产率见表1。

¹H>3)δ8.07-8.04(m，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，>

¹³C>3)δ169.6，160.1，147.2，145.0，129.4，129.3，>

高分辨质谱(电喷雾电离(HRMS(ESI)))，C₁₇H2₃N₂O⁺[M+H]⁺的计算值：271.1805，实测值：271.1810。

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254nm) 测得87％ee，t_r(minor)＝5.92分钟，t_r(major)＝6.70分钟。

实施例6、制备(S)-N-(2-甲基-1-(4-甲基喹啉-2-基)丙基)乙酰胺

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3>

¹³C>3)δ169.8，159.5，146.8，145.1，129.5，129.1，>

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254nm) 测得94％ee，t_r(minor)＝13.02分钟，t_r(major)＝15.60分钟。

实施例7、制备(S)-N-(1-(4-甲基喹啉-2-基)-3-(甲硫基)丙基) 乙酰胺

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，>

¹³C>3)δ169.8，159.0，146.8，145.9，129.7，129.1，>

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254 nm)测得90％ee，t_r(minor)＝9.12分钟，t_r(maj0r)＝10.39分钟。

实施例8、制备(S)-N-(2-(4-碘苯基)-1-(4-甲基喹啉-2-基)乙基) 乙酰胺

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99-7.95(m，>

¹³C>3)δ169.6，158.3，146.5，145.7，137.2，136.8，>

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254 nm)测得96％ee，t_r(major)＝10.97分钟，t_r(minor)＝11.91分钟。

实施例9、制备(S)-(5-乙酰氨基-5-(4-甲基喹啉-2-基)戊基) 氨基甲酸叔丁酯

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.4，>

¹³C>3)δ169.7，159.7，156.0，147.1，145.2，129.4，>

HPLC条件：(AD-H，15％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254 nm)测得77％ee，t_r(minor)＝12.23分钟，t_r(major)＝14.40分钟。

实施例10、制备(S)-N-(2-苯基-1-(4-苯基喹啉-2-基)乙基)乙酰胺

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4>

¹³C>3)δ169.7，158.6，149.3，147.2，137.5，137.2，>

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254 nm)测得92％ee，t_r(major)＝8.54分钟，t_r(minor)＝9.62分钟。

实施例11、制备(S)-N-(2-苯基-1-(喹啉-2-基)乙基)乙酰胺

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4>

¹³C>3)δ169.5，159.2，147.1，137.1，136.5，129.8，>

HPLC条件：(AD-H，10％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254 nm)测得93％ee，t_r(minor)＝10.28分钟，t_r(major)＝14.70分钟。

实施例12、制备(S)-N-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯乙基)乙酰胺

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4>

¹³C>3)δ169.5，157.7，156.6，143.4，137.2，135.1，>

HPLC条件：(AD-H，15％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254 nm)测得87％ee，t_r(minor)＝8.89分钟，t_r(major)＝12.00分钟。

实施例13、制备(S)-6-(1-乙酰氨基-2-甲基丙基)烟酸乙酯

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ9.17(d，J＝1.9Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.1，>

¹³C>3)δ169.8，165.0，163.6，150.2，137.5，125.1，>

HRMS(ESI)，C₁₄H2₀N2NaO₃⁺[M+Na]⁺的计算值：287.1366，实测值：>

HPLC条件：(IC，30％异丙醇的己烷溶液。1mL/min，25℃，254nm) 测得92％ee，t_r(minor)＝9.01分钟，t_r(major)＝11.60分钟。

实施例14、制备(S)-6-(1-乙酰氨基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酸乙酯

反应式：

方法同实例1，产率见表1。

¹H>3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0>

¹³C>3)δ169.6，166.4，161.5，159.5，138.8，124.3，>

HRMS(ESI)，C₁₅H2₂N2NaO₃⁺[M+Na]⁺的计算值：301.1523，实测值：>

HPLC条件：(IC，30％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254nm) 测得96％ee，t_r(minor)＝10.24分钟，t_r(major)＝14.29分钟。

实施例15、制备(S)-N-(2-甲基-1-(5-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰基)吡啶-2-基)丙基)乙酰胺

反应式：

在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司， F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入NaI(20mol％，6 mg)、PPh₃(20mol％，10.5mg)、PA1(0.02mmol15.0mg)，2->2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为白色固体，共56.5毫克，产率93％，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：5)。

¹H>3)δ8.65-8.55(m，3H)，7.74(dd，J＝8.2，2.3>

¹³C>3)δ200.7，169.6，162.7，150.4，148.4，147.2，>

HPLC条件：(IC，40％异丙醇的己烷溶液，1mL/min，25℃，254nm) 测得84％ee，t_r(major)＝13.98分钟，t_r(minor)＝18.74分钟。

表1光诱导非金属对映选择性催化杂环芳烃minisci反应

工业可适用性

本发明提供的方法利用光催化，在室温下实现高效催化转化，反应条件温和，操作简单。与之前报道的传统方法相比，本发明方法避免了金属催化剂的使用，符合发展绿色环境友好化学的要求，底物范围广及官能团兼容性好，产物具有较高的ee值，且反应转化率高，具有很好的合成价值前景。