由2-噻吩乙醇合成2-噻吩乙酸的方法

技术领域

本发明涉及一种由2-噻吩乙醇合成2-噻吩乙酸的方法，属于精细化工技术领域。

背景技术

2-噻吩乙酸是一种重要的有机合成中间体,广泛用于医药和农药的合成，如合成广谱抗菌药头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁。对头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸进行结构修饰,可提高药物的抗菌活性。

关于2-噻吩乙酸的合成，已有了较多报道。例如：

German Pat No.832755报道在各种催化剂条件下，噻吩经乙酰化得2-乙酰噻吩，然后与乙醇、硫磺、氨水在加压条件下进行WILLGERODT反应生成2-噻吩乙酰胺，再水解得到2-噻吩乙酸。该工艺由2-乙酰噻吩制备2-噻吩乙酰胺过程中需要在高压下进行，并且硫磺大大过量，产品收率仅20.9%。

British Pat No.1122658报道在POCl₃存在下噻吩与N,N-二甲基甲酰胺反应得到2-噻吩甲醛，然后与氰化钠和三氯甲烷反应，将所得产品加氢得到2-噻吩乙腈，再水解得到2-噻吩乙酸。这种方法路线较长，需要使用剧毒物质氰化钠，并且使用高浓度铂催化剂，在安全性和经济性上考虑，不适合工业化生产。

US Pat No.4287352报道噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后与一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经水解生成2-噻吩乙酸。这种方法所得中间体2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，不稳定，不能长时间储存，密闭时由爆炸的危险。

US Pat No.4196299报道噻吩先经乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后再在120℃之下与C4-C8脂肪族伯胺或环胺催化剂制得相应的亚胺，再与硫在不高于100℃的有机溶剂中反映得到2-噻吩硫酰胺，最后经水解酸化得到2-噻吩乙酸。这种方法反应步骤繁琐，中间体分离困难，目标化合物产率低，不适合工业化生产。

中国专利申请CN 101880271公开了一种先由噻吩经乙酰化得到2-乙酰噻吩，再与盐酸与亚硝酸钠反应生成噻吩乙醛酸，再与水合肼反应生成2-噻吩乙酸的方法。但经重复实验，结果表明该方法主要产物为噻吩甲酸。

由于噻吩乙醇易于过度氧化生成噻吩甲酸，经检索，没有发现直接氧化噻吩乙醇制备噻吩乙酸的文献报道资料。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的工艺简单，成本低，适合工业化生产的2-噻吩乙酸的合成方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

由2-噻吩乙醇合成2-噻吩乙酸的方法，以2-噻吩乙醇为起始原料，用氧化剂直接氧化为2-噻吩乙酸，经重结晶得到高纯度的2-噻吩乙酸。

该方法具体包括以下步骤：

1.将2-噻吩乙醇溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应0.5~24h，反应温度为-20~80℃；

2.反应完后，加入淬灭剂淬灭反应，经后处理得粗品，用溶剂重结晶得高纯度2-噻吩乙酸。

上述步骤1中所述有机溶剂为丙酮，甲乙酮，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿中的一种，优选的为丙酮；所述氧化剂为琼斯试剂，PDC，RuO₄，NaClO，NaClO₂中的一种，优选的为琼斯试剂；反应温度为-20~80℃，优选的为0～-10℃；反应时间为0.5~24h，优选的为0.5~3h。

上述步骤2中，所述淬灭剂为异丙醇，甲醇，乙醇，正丙醇等醇类溶剂中的一种，优选的为异丙醇；所述重结晶采用的溶剂为水，石油醚，水/乙醇，中的一种，优选为石油醚。

步骤2中“后处理”为常规后处理的方法，包括浓缩、萃取、析晶、过滤分离等包括。比如可以是：淬灭反应后搅拌30分钟后减压浓缩至断流（浓缩至干），加氢氧化钠调节ph10加乙醚萃取，分层除去有机层，将水层用浓盐酸调至ph1，冰浴搅拌析晶，过滤得黄褐色固体，即为经后处理后的粗品。

本发明所提供的新合成方法具备以下有益效果：

1）反应由2-噻吩乙醇一步氧化直接生成2-噻吩乙酸；

2）本方法所得产品收率高55~65%，产品纯度高>99.0%；

3）本方法具备操作简单，反应条件容易控制，收率高，产品纯度高成本低的优点，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实例说明本发明的工艺步骤，但不受实施例限制。

实施例1：

将26.7g(0.267mol)三氧化铬、23ml浓硫酸搅拌溶解后，加水稀释至100ml制得琼斯试剂。在250ml三口瓶中加入12.8g（0.1mol）2-噻吩乙醇，60ml丙酮，搅拌溶解降温，保持0~-5℃滴加琼斯试剂53.4ml（0.2mol），滴完后继续保温搅拌0.5小时至反应结束，加入异丙醇20ml搅拌30分钟后减压浓缩至断流（浓缩至干），加氢氧化钠调节ph10加乙醚萃取，分层除去有机层，将水层用浓盐酸调至ph1，冰浴搅拌析晶，过滤得黄褐色固体，重结晶得2-噻吩乙酸7.9g（HPLC纯度99.2%），收率55.6%。

实施例2：

将26.7g(0.267mol)三氧化铬、23ml浓硫酸搅拌溶解后，加水稀释至100ml制得琼斯试剂。在250ml三口瓶中加入12.8g（0.1mol）2-噻吩乙醇，60ml丙酮，搅拌溶解降温，保持0~-5℃滴加琼斯试剂80ml（0.3mol），滴完后继续保温搅拌1小时至反应结束，加入异丙醇30ml搅拌30分钟后减压浓缩至断流，加氢氧化钠调节ph10加甲苯萃取，分层除去有机层，将水层用浓盐酸调至ph1，冰浴搅拌析晶，过滤得黄褐色固体，重结晶得2-噻吩乙酸8.5g（HPLC纯度99.4%），收率59.8%。

实施例3：

将53.4g(0.534mol)三氧化铬、46ml浓硫酸搅拌溶解后，加水稀释至200ml制得琼斯试剂。在250ml三口瓶中加入12.8g（0.1mol）2-噻吩乙醇，60ml丙酮，搅拌溶解降温，保持-5～-10℃滴加琼斯试剂106.8ml（0.4mol），滴完后继续保温搅拌3小时，加入异丙醇50ml搅拌30分钟后减压浓缩至断流，加碳酸钠调节ph10加乙醚萃取，分层除去有机层，将水层用浓盐酸调至ph0.5，冰浴搅拌析晶，过滤得黄褐色固体，重结晶得2-噻吩乙酸9.2g（HPLC纯度99.3%），收率64.8%。

实施例4：

将53.4g(0.534mol)三氧化铬、46ml浓硫酸搅拌溶解后，加水稀释至200ml制得琼斯试剂。在250ml三口瓶中加入12.8g（0.1mol）2-噻吩乙醇，60ml丙酮，搅拌溶解降温，保持-5～-10℃滴加琼斯试剂80ml（0.3mol），滴完后继续保温搅拌3小时至反应结束，加入异丙醇40ml搅拌30分钟后减压浓缩至断流，加二氯甲烷提取，硫酸镁干燥蒸干，重结晶2-噻吩乙酸9.0g（HPLC纯度99.5%），收率63.4%。