治疗老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和日光性皮炎的外用复方全蝎组合物及其制法和用途

技术领域

本发明涉及一种组合物，特别涉及一种治疗老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和皮肤阳光过敏(日光性皮炎)作用的外用复方全蝎中药组合物，该组合物由全蝎、蜈蚣高温处理药材的混合提取物、冰片和凡士林组成，其能够用于祛除老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和治疗皮肤阳光过敏。 

背景技术

老年斑，又称为“老年性色素斑”，是指老年人皮肤上出现的一种脂褐质色素斑块。其成因主要是当人体进入老年以后，各项机能减退，体内新陈代谢变缓，血液循环趋向缓慢，细胞代谢机能也减退，体内自由基过度堆积，不能及时清除，而此时皮肤表层的细胞容易受外界环境，如光、热、损伤等影响发生氧化、变性，因人体机能的衰退不能及时清除，产生棕色脂褐质老年色素，多堆积在皮肤的基底层细胞中，衰老的组织细胞失去应有的分解和排异功能，皮肤毛细血管微循环不畅，从而在人体表面形成老年斑。目前西医在老年斑的治疗上多给予抗氧化剂，如维生素E，但是效果也不理想。中医理论认为老年斑的形成因气血运行不畅，经脉不通，导致瘀血停滞，气滞不畅，心血不能达到皮肤颜面、营养肌肤而形成色斑。中医强调外调、内养，在老年斑的治疗上有独到之处，但是因老年斑发生率极高，长期服药不宜，缺少简单易行的防治措施。而黄褐斑等其他皮肤色素沉着斑块也多因受各种内外环境影响，气血运行不畅，代谢缓慢所致皮肤斑块。 

皮肤阳光过敏，又名日光性皮炎，是一种由光线引起的、发生于暴露部位的过敏反应性皮肤病，属于免疫性疾病。可见皮肤局部红斑、红肿、热痛、瘙痒、水疱，严重者可见身热、恶心、呕吐、心悸全身症状。临床多以消炎、止痛为治疗原则。一般外搽炉甘石洗剂、醋酸液、皮质激素、抗组织胺药予以缓解，但愈后常有脱屑或遗留有不同程度的色素沉着，该病易反复发作，没有简单易行的方法，西医认为免疫脱敏治疗是唯一可以根本性治疗的方法，但易造成皮肤防御组织的免疫功能紊乱。 

本发明率先通过实验研究证明了来源于节肢动物的全蝎和蜈蚣，含有的甾体激素类成分、脂肪酸类成分为治疗老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和日光性皮炎的有效成分，尤其是高温转化而成的甾体激素成分，通过高温去除其他杂质成分后，可以发挥免疫调节作用，用于阳光 皮肤过敏，节肢动物的甾体激素对调节皮肤的新陈代谢作用显著，比如蜕皮激素类，可以促进脂褐质分解、脱落，具有治疗老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着的作用。以甾体类、小分子脂肪酸为有效成分有别于以往对全蝎和蜈蚣的以蝎毒、蛋白、氨基酸、酶等为有效成分的认识和使用，而且通过高温处理后该类不耐热成分基本被破坏。本发明又通过临床实践研究证明以高温处理后的全蝎、蜈蚣混合药材提取物配伍促进透皮吸收的冰片和保持皮肤水分的、软化角质的凡士林，以及其他常用外用剂基质成分制成的外用剂可以有效治疗老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和日光性皮炎。 

发明内容

本发明提供一种具有祛除老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和治疗皮肤阳光过敏(日光性皮炎)作用的外用复方全蝎组合物，其特征在于该祛除老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和治疗阳光过敏作用的复方全蝎组合物是由全蝎、蜈蚣的混合提取物和冰片、凡士林组合而成。 

全蝎性味辛、平，辛以散结解毒，辛入肺，肺主皮毛；蜈蚣性味咸、温，咸以软坚，二者皆具有解毒散结，通络止痛之功，常用于急慢性惊风、中风面瘫、破伤风痉挛、顽固性偏正头疼、风湿痹痛等内伤疾病。虽皆为皮肤科的常用药，但是该复方组合物用于老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和皮肤阳光过敏的用途却未见。本发明组合物具有活血通经，解毒开瘀，疏风止痒，去腐生肌之效。来自节肢动物全蝎、蜈蚣的甾体激素及高温转化的甾体激素可以促进坏死组织的分解、脱落，并发挥免疫调节作用，这也是我们通过实验研究首次认识到的动物来源的甾体激素可有效治疗老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和及与免疫相关的日光皮肤过敏。组合物中脂肪酸具有软化角质、保持水分、形成保护膜，防止紫外线损伤，调节脂质炎性介质平衡，利于皮肤炎性治疗的作用；组合以冰片清热防腐，止痛止痒，加强吸收效果；凡士林可以保持皮肤湿润，作为脂溶性的甾体类成分的载体，使伤口部位的皮肤组织保持最佳状态，加速了皮肤自身的修复能力，而且可以阻挡细菌与皮肤接触，降低感染的可能性。 

本发明所述的具有祛除老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和治疗皮肤阳光过敏作用的外用复方全蝎组合物，其特征在于：组合物中，其中全蝎、蜈蚣混合提取物的原药材的重量配比为12～8∶1～5，原药材为该重量配比的全蝎、蜈蚣用于制取高温处理后的混合提取物，全蝎、蜈蚣原药材与冰片、凡士林组合物的重量配比为：12～8∶1～5∶3～6∶8～120。 

根据权利要求1-2所述的具有祛除老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和治疗皮肤阳光过敏作用的外用复方全蝎组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 

(1)全蝎、蜈蚣的高温处理：取组合物配方质量1/10～5倍的凡士林，60～70℃加热熔融， 将全蝎、蜈蚣药材，加入熔融的凡士林拌合均匀，置于加热室内，渐序升温，最高温度为220℃，其中190℃保持恒温时间不少于30分钟，200～210℃保持时间不少于40分钟，即得全蝎、蜈蚣药材的高温处理物；也可将原药材不加凡士林而涂抹少量食用油脂或者药材直接加热获得高温处理物。 

(2)将全蝎、蜈蚣的高温处理物用8～12倍量95％乙醇加热回流，提取3次，每次2～3小时，合并滤液，回收乙醇，得到乙醇提取物，浓缩，即得全蝎、蜈蚣混合提取物。 

(3)将全蝎、蜈蚣混合提取物与冰片、凡士林按重量配比，低温混合均匀即得复方全蝎组合物。 

目前全蝎、蜈蚣用于皮肤科的报道多是以生品药材入药，未见高温处理后使用的，这是本发明与其他用法的不同之处。关于全蝎的化学研究，现有的报道均表明其主要含有：蝎毒、三甲胺、甜菜碱、硫磺酸、棕榈酸等成分，其中蝎毒被认为是全蝎发挥息风止痉药效作用的物质基础；蜈蚣的化学研究表明，其主要含有：蛋白、氨基酸、酶类、胆甾醇、脂肪酸类成分，本发明的制法中，通过高温处理，去除了热不稳定的蝎毒、三甲胺、蛋白类、氨基酸、酶类，明确了以甾醇(甾体激素)类、游离出的脂肪酸类为药效物质基础，是有别于其他报道的。 

以下的实验例将用以说明全蝎、蜈蚣经过高温处理后，可以检出的化学成分，有别于现有的文献报道。 

实验例一：全蝎蜈蚣高温处理物的化学研究 

将全蝎、蜈蚣重量配比为10∶3的高温处理物1.72kg，用95％乙醇，以8倍量体积，加热回流提取3次，每次2小时，滤过，减压回收，得到乙醇提取物216g。取乙醇提取物216g以硅胶柱色谱法进行粗分，石油醚-乙酸乙酯溶剂系统洗脱，洗脱液经TLC薄层检测后，将成分相近者合并，再经反复硅胶柱色谱、Toyopearl凝胶柱色谱等现代分离技术与方法对其进行分离，共分离得到6个单体化合物。经理化分析及各种波谱数据的综合解析，确定了6个单体化合物的化学结构，并进行了数据归属，分离过程见下表。 

化合物1为无色针状结晶，易溶于甲醇。Molish反应阴性，Libermann-Burchard反应阳性，提示为甾醇类化合物。分子量为386。结合¹H-NMR、¹³C-NMR及DEPT谱等推测其分子式为C₂₇H₄₆O，计算不饱和度为5，结合¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT等波谱对化合物1的全部碳氢信号进行了准确归属，确定化合物1为胆甾醇(cholesterol)。 

化合物2为无色针状结晶，易溶于甲醇。Molish反应阴性，Libermann-Burchard反应阳性，提示为甾醇类化合物。分子量为318。结合¹H-NMR、¹³C-NMR及DEPT谱等推测其分子式为C₂₁H₃₄O₂，计算不饱和度为5，结合DEPT、¹H¹H COSY、HSQC和HMBC谱等波谱，确定该化合物2为孕甾-5-烯-3，20-二醇(pregn-5-ene-3，20-diol)。 

化合物3为白色粉末，易溶于氯仿。分子量为358。结合¹H-NMR和¹³C-NMR谱等推测其分子式为C₂₁H₄₂O₄，计算不饱和度为1。化合物3是一个脂肪族类化合物。结合¹H-NMR、 ¹³C-NMR确定化合物3为单硬脂酸甘油酯(monostearkn)。 

化合物4为白色粉末，易溶于氯仿。溴酚蓝反应显黄色，显示可能为一脂肪酸类化合物。分子量为256。结合¹H-NMR和¹³C-NMR谱等推测其分子式为C₁₆H₃₂O₂，不饱和度为1。确定该化合物4为棕榈酸(palmitic acid)。 

化合物5为白色粉末，易溶于氯仿。溴酚蓝反应显黄色，显示可能为一脂肪酸类化合物。分子量为256。结合¹H-NMR和¹³C-NMR谱等推测其分子式为C₁₈H₃₆O₂，不饱和度为1。在低场区没有不饱和氢信号，提示为长链脂肪酸。结合¹H-NMR和¹³C-NMR谱，确定化合物5为硬脂 酸(stearic acid)。 

化合物6为白色粉末，易溶于氯仿。溴酚蓝反应显黄色，显示可能为一脂肪酸类化合物。分子量为340。结合1H-NMR和13C-NMR谱等推测其分子式为C22H44O2，计算不饱和度为1。对该化合物的全部碳氢信号进行了准确归属，确定该化合物6为山嵛酸(docosanoic acid)。 

实验结果可以看出，全蝎、蜈蚣高温处理后，所含的化学成分的种类与生品相比变化较大，主要含有甾体类、有机酸类，其中孕甾-5-烯-3，20-二醇为首次在加热处理后的全蝎中发现，而区别于生品中所含有的蝎毒、蛋白类、氨基酸、酶类等成分。 

实验例二：全蝎、蜈蚣及其混合药材高温处理后的GC-MS化学成分分析 

全蝎、蜈蚣及二者重量配比为10∶5的混合药材，按照如下方法进行高温处理：取与药材质量比为1∶1的凡士林，60～70℃加热熔融，将全蝎、蜈蚣和混合药材，分别加入熔融的凡士林拌合均匀，置于加热室内，渐序升温，最高温度为220℃，其中190℃保持恒温时间不少于30分钟，200～210℃保持时间不少于40分钟，即得全蝎、蜈蚣及混合药材的高温处理物。 

精密称取以上高温处理物5g，加95％乙醇100mL，回流提取3h，然后将提取液冷置，使凡士林析出，过滤，浓缩提取液至浸膏。取浓缩样品置10mL容量瓶中加3mL正己烷-乙醚(2∶1)混合液，0.8moL/L氢氧化钾-甲醇溶液3mL，摇匀，静置20min，加蒸馏水至刻度，取上清液，经0.22μm微孔滤膜滤过，进行GC-MS分析。 

GC-MS条件：Agilent DB-1701，石英毛细管色谱柱(60m×250μm×0.25μm)；进样口温度250℃，检测器温度280℃；程序升温：初始温度35℃，以25℃/min的速率升温至200℃，然后以3℃/min的速率升温至210℃保持3min，然后再以2℃/min的速率升温至230℃保持2min，然后再以2℃/min的速率升温至243℃，最后以10℃/min的速率升温至280℃保持40min；分流比(5∶1)；进样量1μL；载气为氦气；流速1.2mL/min。质谱条件：离子源温度230℃，电离方式EI，电子能量70eV；质量扫描范围m/z50～550。 

结果共检识出37种化学成分，选择相对含量值较大的化合物见下表： 

全蝎、蜈蚣及混合药材高温处理后GC-MS分析结果 

根据以往的文献报道：鲜全蝎含有蝎毒、三甲胺、甜菜碱、硫磺酸、棕榈酸、软硬脂酸、胆甾醇及铵盐、卵磷脂、还含有苦味酸赅(为与蝎毒同存于毒腺中的柱状苦味酸盐)，此外，尚含有蝎酸钠盐。蝎子油中含有棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、山嵛酸等脂肪酸，是以饱和脂肪酸为主的酸性成分。未加热的蜈蚣中主要含有脂肪酸、蛋白质、氨基酸、酶和胆甾醇类成分。含有21种游离氨基酸和12种微量元素，蜈蚣粗毒中有磷酸酶A、蛋白水解酶、乙酰胆碱酯酶、精氨酸酯酶、类凝血酶、纤维素酶、a-淀粉酶、透明质酸酶、碱性磷酸酶和酸性磷酸酶等10种酶，还有羟肽酶、ATP酶、核苷酸焦磷酸酶、氨基酸萘胺酶、精氨酸酯酶等。 

而加热处理后的全蝎、蜈蚣，化学成分发生较大变化，以上化学研究及GC-MS成分来源分析结果表明，高温处理后的全蝎、蜈蚣中主要含有两类成分：甾体类和脂肪酸类，而酶类、氨基酸等成分被破坏；高温处理药材中不饱和脂肪酸-烯酸的种类增加；高温处理后的全蝎中突显出的孕甾-5-烯-3，20-二醇、5-胆甾烯-3-酮为其代表性成分。 

权利要求1-3所述的复方全蝎组合物在制备治疗老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和皮肤阳光过敏外用药物中的应用，其特征在于在组合物中加入药学上可接受的辅料制成外用剂，包括乳剂、酊水剂、软膏剂、橡胶膏药剂，用于老年斑、黄褐斑皮肤色素沉着和日光皮肤过敏的治疗。 

实施例一：将全蝎、蜈蚣高温处理的混合提取物与冰片、凡士林组合制成外用软膏剂 

(一)制成水包油型外用乳剂 

取重量配比为5∶1∶2的全蝎、蜈蚣、冰片原药材，按如下步骤进行制备： 

(1)全蝎、蜈蚣的高温处理：取全蝎、蜈蚣原药材，加二者组合物配方质量3倍的凡士林，70℃加热熔融，将全蝎、蜈蚣药材，加入熔融的凡士林拌合均匀，置于烘箱内，渐序升温，最高温度为220℃，其中190℃保持恒温时间不少于30分钟，200～210℃保持时间不少于40分钟，取出，放凉，即得全蝎、蜈蚣药材的高温处理物。 

(2)将全蝎、蜈蚣的高温处理物用12倍量95％乙醇加热回流，提取3次，每次2～3小时，合并滤液，回收乙醇，得到乙醇提取物，浓缩，即得全蝎、蜈蚣高温处理药材的混合提取物。 

(3)将全蝎、蜈蚣混合提取物加入冰片细粉，加入丙二醇分散均匀。 

(4)再以硬脂酸和碳酸氢钠以皂化法制成钾皂乳化剂，加入三乙醇胺、凡士林、石蜡油、尼泊金乙酯溶液及蒸馏水65℃保温乳化10min制成水包油型基质。 

(5)将全蝎、蜈蚣混合提取物及冰片细粉的丙二醇溶液加入到水包油型基质中，50℃乳化均匀，即制成外用软膏剂。 

(二)制成油膏型外用剂 

(1)取重量配比为5∶1∶2的全蝎、蜈蚣、冰片原药材，按如上步骤制备全蝎、蜈蚣高温处理药材的混合提取物。 

(2)取全蝎药材∶蜈蚣药材∶凡士林重量配比为5∶1∶20的凡士林，加热70～80℃，至凡士林熔融，加入全蝎、蜈蚣高温处理药材的混合提取物，使之分散均匀，降温至60℃，加入冰片细粉，分布均匀即得油膏型复方全蝎外用制剂。 

实施例二：复方全蝎外用制剂的临床效果观察-治疗老年斑、黄褐斑 

药物组成：上法制备的水包油型外用乳剂 

上药方法：局部外擦法，外擦患部，1日1～4次，并适当按压涂抹3～5分钟，促进局部皮肤循环，并增加药物吸收，用药10～15天。 

临床观察结果：老年斑患者共58人，均为门诊就诊患者，年龄50～75岁，有效率94.83％，黄褐斑患者39人，排除内源性原因，如内科疾病所致皮肤黄褐斑块，有效率87.18％。治疗结果见下表： 

疗效标准： 

治愈：斑块淡化并消失、与正常皮肤颜色相同。 

显效：斑块淡化并减轻，斑块边缘变模糊，斑块凸起变小，颜色趋向于向正常皮肤转化。 

无效：诸症无变化。 

组合物中全蝎散结解毒通络，蜈蚣软坚、解毒散结，二者配伍共奏散结通络、活血通经之功，发挥解毒开瘀，疏风止痒，去腐生肌之效，用于老年斑、黄褐斑的治疗。组合以冰片芳香走窜开窍通络、透肉，兼具清热防腐，止痛止痒之功，可助主药的药气入肤透肌，加强透皮吸收。凡士林可以保持皮肤湿润，使皮肤组织保持最佳状态，加速了皮肤自身的修复能力，而且可以阻挡细菌与皮肤接触，降低感染的可能性。 

该组合物治疗老年斑，对于新发性老年斑效果优于陈旧性老年斑，但是显效率均明显，随着年龄的增加，治愈减少，但是对老年斑的改善仍较明显；对年龄早发型黄褐斑的效果优于晚发型，但需要结合内治疗法。该组合物制剂，使用方便，直接患处给药，无毒副作用，对于高发的老年斑、黄褐斑的治疗是极佳的选择。 

实施例三：复方全蝎外用制剂的临床效果观察-治疗日光皮肤过敏(日光性皮炎) 

药物组成：上法制备的油膏型复方全蝎外用制剂 

患者选择：32例门诊患者，全部符合日光性皮炎诊断标准，其中男14例，女18例；年龄 

18～47岁，平均27.6岁；病程1～7天，平均6.7天；发病部位：面部、颈部、双上肢。 

排除：①严重并发内科疾患者；②药物过敏体质患者；③妊娠、哺乳期妇女。 

上药方法：局部外擦法，外擦患部，每日1～4次，涂抹均匀，连续用药一周。 

疗效标准：①治愈：皮疹全部消退，红肿、疼痛消失；②显效：皮疹消退大于70％；③有效：皮疹消退程度介于30％至70％之间；④无效：皮疹消退小于30％或加重。 

临床治疗结果：共32人，均为门诊就诊患者，总有效率93.75％。 

经过治疗后，治疗组3天有效率62.5％，7天有效率31.25％，无效率6.25％，用药期间未见其他明显不良反应，治疗结果见下表： 

日光性皮炎主要表现为日光暴晒后，暴露部位皮肤红肿或有水肿性红斑、水疱，烧灼及刺痛。其组织病理学特点为：紫外线照射后，表皮产生日光灼伤细胞，即类似凋亡细胞的不良角化细胞，这种细胞胞浆呈均质性，多为嗜酸性染色，核固缩、边缘模糊或不易看清，成串排列于表皮下层组织中；真皮变化主要为浅层血管扩张，内皮细胞肿胀，血管周围嗜中性粒细胞为主的混合细胞浸润，致产生痛觉。 

该药物组合物制剂可以形成适宜的生理环境，保护裸露的神经末梢，减轻灼烧疼痛；调节皮肤环境，促进皮肤代谢及皮肤再生，减轻水泡、红斑；形成防护层，避免灼伤皮肤的感染，保护创面。