用于营养缺乏的营养补充组合物及其使用方法

本申请要求2011年5月11日提交的美国申请系列号13/105,383和 2010年5月26日提交的临时申请号61/348,430的优先权。通过引用将前 文提到的所有申请全文并入本文。

发明领域

本申请通常涉及为治疗针对由个体的医学状态导致的营养问题所设 计的营养补充剂领域。具体来说，本申请涉及镰状细胞贫血个体中营养 缺乏的预防和治疗。

发明背景

镰状细胞病是基于血红蛋白β-球蛋白基因突变的遗传性血液学病 症。该突变的血红蛋白在脱氧之后会聚合并导致红细胞的形状发生改变 (镰状)。红细胞的这种改变导致血管阻塞，从而导致多种并发症，诸如中 风、肺动脉高压、终末器官疾病和死亡。

这种变形损伤个体红细胞的细胞膜，并使得红细胞的平均寿命为10 至20天，这与正常个体中120天的寿命形成对比。因此，个体会罹患慢 性贫血症。这些受损的红细胞具有与血管内皮细胞、嗜中性粒细胞和血 小板的粘附倾向，并因而阻塞血流，导致称为“镰状细胞危机”的频繁 的疼痛发作，这会损伤器官并损害骨关节。

除了致命的或可能致命的并发症之外，镰状细胞病还有严重的非致 命性并发症，如疼痛。疼痛的严重程度可能不同，但通常需要某些形式 的医疗干预，并且可能需要住院治疗。慢性炎症是镰状细胞病患者的并 发症之一，并且来自我们实验室的研究表明，在患有镰状细胞贫血的稳 定状态的儿童中，循环CRP和IL-6均升高。

仅在美国就有大约70,000-100,000人罹患镰状细胞病。据估算，总人 群中每1,300个婴儿中就有一个受累于镰状细胞病，而非洲后裔中每500 个中就有一个。目前，无法治愈镰状细胞病。该疾病是慢性且终生的。 预期寿命通常会缩短。

以前涉及治疗镰状细胞病的方法的专利主要关注于作为该疾病的唯 一症状的镰状红细胞的作用。传统治疗包括致力于使红细胞生成正常化、 提高HbF产生、保持红细胞和全身的水化的维生素和矿物质补充剂以及 用于补充正常红细胞的输血。

例如，1990年7月31日授权给Christian Jansen,Jr.的美国专利第 4,945,083号描述了用多因子维生素制剂治疗或预防大细胞-巨成红细胞 贫血症的方法。其它利用包含维生素的制剂的对于镰状细胞贫血(HbSS) 的联合疗法描述于1997年5月6日授权给Lockett的美国专利第5,626,884 号和2007年5月8日授权给Kimoto et al的美国专利第7,214,709号中。 两篇专利均描述了包含抗坏血酸(维生素C)的制剂。

该疾病的唯一治愈方法是骨髓移植，其还未被广泛应用。目前，唯 一似乎有一定功效的药物治疗是口服给予羟基脲。该化合物增加胎儿血 红蛋白(HbF)的细胞含量，所述胎儿血红蛋白在低氧浓度下不会像HbS一 样发生聚合。然而，羟基脲具有一些不利的副作用，如骨髓抑制，并且 终身给药可能不会被推荐。

因此，本领域内存在治疗镰状细胞病或其相关并发症的需求。本发 明满足这些需求并还提供了其它相关的优势。

发明概述

本发明一方面涉及治疗与快速能量代谢或高能量需求相关的状态的 方法。所述方法包括给予需要这种治疗的个体总卡路里为约700-980kcal 的每日营养补充剂，其中总卡路里的约10-20%来源于蛋白质，总卡路里 的约25-40%来源于脂肪以及总卡路里的约45-65%来源于碳水化合物。

在一实施方案中，与异常缓慢能量代谢相关的状态包括营养不良、 厌食、癌症、AIDS和衰老。

在另一实施方案中，与高能量需求相关的状态包括镰状细胞贫血、 妊娠、哺乳、生长、运动、癌症、感染性疾病和从外科手术和其它损伤 的恢复。

在相关的实施方案中，与异常高能量需求相关的状态是镰状细胞贫 血。

在另一实施方案中，将营养补充剂以零食的形式口服给予。在相关 的实施方案中，将营养补充剂作为睡前的最后一次零食口服给予。在另 一相关的实施方案中，将营养补充剂作为每餐后的零食给予。

本发明的另一方面涉及对正常饮食的营养补充剂，其用于治疗与异 常缓慢能量代谢或高能量需求相关的状态。所述营养补充剂含有蛋白质、 脂肪和碳水化合物，蛋白质的量提供总卡路里的约10-20%、脂肪的量提 供总卡路里的约25-40%，碳水化合物提供总卡路里的约45-65%。

在相关的实施方案中，所述营养补充剂含有约14%的蛋白质能量(即， 对于700-980kcal的每日剂量为约24-34克蛋白质)、约32%的脂肪能量 (即，对于700-980kcal的每日剂量为约25-35克脂肪)和约55%的碳水化 合物能量(即，对于700-980kcal的每日剂量为约96-135克碳水化合物)。

在另一实施方案中，营养补充剂还包含至少一种选自以下的食品级 氨基酸：精氨酸、组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺。

在相关的实施方案中，对于成年人，包含的精氨酸、组氨酸、亮氨 酸、缬氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的剂量为8-14mg/kg体重/天，对于儿 童，包含的这些氨基酸的剂量为22-44mg/kg体重/天。

在另一实施方案中，营养补充剂还包含S-烯丙基半胱氨酸、S-烯丙 基巯基半胱氨酸和果糖基精氨酸。在相关的实施方案中，所述补充剂包 含含S-烯丙基半胱氨酸、S-烯丙基巯基半胱氨酸和果糖基精氨酸的大蒜 提取物。

在另一实施方案中，所述营养补充剂还包含一种或多种抗氧化剂。 适于与本发明组合物一起给予的抗氧化剂包括但不限于维生素A、维生 素C、维生素E、β-胡萝卜素、硒和其它常规抗氧化剂。

在相关的实施方案中，抗氧化剂是维生素C和维生素E。

在另一实施方案中，所述营养补充剂还包含以下中的一种或多种： 维生素A8,250-250,000I.U.、维生素B-125-1000mg、维生素B-225-1000 mg、维生素B-625-1000mg、维生素B-1225-1000mcg、维生素C25-1000 mg、维生素D100-4000I.U.、维生素E25-1000I.U.、烟酰胺25-1000mg、 对氨基苯甲酸(PABA)25-1000mg、泛酸25-1000mg、酒石酸氢胆碱 25-1000mg、肌醇25-1000mg、芦丁8.25-250mg、柑橘复合生物类黄酮 8.25-250mg、盐酸甜菜碱8.25-250mg、橘皮苷复合物1.25-50mg、叶酸 100-4000mcg、生物素25-1000mcg、钙10-400mg、铁8.25-250mg、镁 5-100mg、锌5-100mg、钾3.75-150mg、锰1.5-60mg、碘37.5-1500mcg、 铬3.75-150mcg和硒2.5-100mcg。

在另一实施方案中，所述营养补充剂还包含以下中的一种或多种： L-赖氨酸-L-苯丙氨酸、L-赖氨酸-L-酪氨酸、L-组氨酸-L-赖氨酸-L-酪氨 酸-L-组氨酸及以上的盐，特别是L-赖氨酸-L-苯丙氨酸及其盐，上述物质 的每日剂量为10至150mg/kg，优选20至80mg/kg。

在另一实施方案中，所述营养补充剂还包含100-500mg的硫氰酸盐。 在相关的实施方案中，硫氰酸盐与维生素B6以约20:1的重量比混合。

在另一实施方案中，所述营养补充剂是还包含药学上可接受的载体、 稀释剂和/或佐剂的高蛋白/能量、小体积的饼干。

本发明的另一方面涉及套装，所述套装包含对正常饮食的营养补充 剂和如何使用所述营养补充剂的说明书，所述营养补充剂用于治疗与异 常缓慢能量代谢或高能量需求相关的状态。所述营养补充剂含有蛋白质、 脂肪和碳水化合物，蛋白质的量提供总卡路里的约10-20%、脂肪的量提 供总卡路里的约25-40%，碳水化合物提供总卡路里的约45-65%。

在一实施方案中，将所述营养补充剂配制成即售型形式。

在另一实施方案中，将所述营养补充剂配制成即售型单剂量形式， 其被设计用于作为零食全部消耗。

在另一实施方案中，将所述营养补充剂配制成即售型三剂量形式， 其被设计为作为每餐后的零食。

在另一实施方案中，所述营养补充剂被配制为用于全部消耗的两包 式零食，用于在早晨和晚上摄入。

附图简要说明

图1显示了对照儿童与镰状细胞贫血儿童的平均年龄没有差异。

图2显示了对照儿童与镰状细胞贫血儿童的平均身高没有差异。

图3显示了镰状细胞贫血儿童的体重显著低于年龄匹配的健康对照。

图4显示了镰状细胞儿童的去脂体重显著低于对照。

图5显示了镰状细胞儿童中对于去脂体重的量的静息能量消耗(REE) 显著高于对照。

图6显示了，从2至4个月，补充剂组的FFM增加11.0％，而安慰 剂组的FFM略微下降(1.0%)。参与者数量的变化可能导致基线和2个月 之间所观察到的变化。

图7显示了，在基线时，补充剂组的体脂百分比低于安慰剂组，并 且没有随时间显著改变，这表明由于来自补充剂的卡路里消耗增加而导 致没有脂肪卡路里积累。

图8显示了，与安慰剂相比，补充剂组中以去脂体重标准化的静息 能量消耗(REE/FFM比值)下降较大(15.1%对9.5%)。该结果表示FFM增 加，但是总REE值还是降低。

图9显示了补充剂组的dROM(氧化应激指数)下降42.4%，而安慰剂 组的dROM下降35.7%。

图10显示了补充剂组的血浆谷氨酰胺水平提高34.9％，而安慰剂组 净下降2.9%。谷氨酰胺作为神经递质，并且是小肠细胞的能量来源。其 还显示了镰状细胞儿童中REE降低。

图11显示了补充剂组的循环组氨酸水平提高15.2%，而安慰剂组的 循环组氨酸水平提高17.8，这提示无组间差异。组氨酸是生长和修复所 需的必需氨基酸。

图12显示了补充剂组的血浆瓜氨酸水平提高84.7％，而安慰剂组的 血浆瓜氨酸水平提高18.6％。瓜氨酸是血管和肌肉增强功能所必需的，并 且是尿素循环途径的中间体。

图13显示了补充剂组的血浆精氨酸水平提高42.7％，而安慰剂组的 血浆精氨酸水平提高6.9%。同瓜氨酸一样，生成保持正常血管紧张性以 及其它必需功能所需的一氧化氮(NO)需要精氨酸，并且精氨酸是尿素循 环途径的产物。

图14显示了补充剂组的血浆缬氨酸水平提高11.2%，而安慰剂组的 血浆缬氨酸水平下降2.2%。缬氨酸是正常肌肉和能量代谢、免疫功能和 减轻肌肉炎症所需的。缬氨酸是必需的支链氨基酸之一。

图15显示了补充剂组的血浆鸟氨酸水平提高8.4％，而安慰剂组的血 浆鸟氨酸水平下降17.9。鸟氨酸是尿素循环中的必需中间体，并且是精 氨酸(通过精氨酸酶)水解为尿素的产物之一。

图16显示了补充剂组的半胱氨酸水平提高152%，而安慰剂组的半 胱氨酸水平下降43.8%。半胱氨酸是合成胱氨酸、谷胱甘肽和很多金属蛋 白酶以及运输分子所需的。

图17显示了两组的血浆胱氨酸均提高，补充剂组的胱氨酸提高了 26%，而安慰剂组提高8%。胱氨酸是合成结构蛋白(如毛发)所需的氨基 酸。胱氨酸的水平趋向于反映其前体半胱氨酸的水平。

图18显示了，在2个月中，补充剂组的循环氧化型谷胱甘肽(GSSG) 水平提高154%，而安慰剂组的血浆氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平无变化。 补充剂组在4个月时的下降可能由于那时参与者的数量。

图19显示了补充剂组的谷胱甘肽水平提高10.4％，而安慰剂组的谷 胱甘肽水平提高2.8%。谷胱甘肽是降低镰状细胞贫血中的溶血和其它氧 化组织损伤水平所需的抗氧化剂。

发明详细描述

提供以下详述是为了使本领域技术人员能够实施和使用本发明。为 了解释的目的，使用具体的术语以提供对本发明的彻底理解。然而，对 于本领域技术人员显而易见的是，这些具体的细节并非是实施本发明所 需的。提供的具体应用的描述仅作为代表性实例。本发明并不意图受限 于所展示的实施方案，而是应当按照符合本文公开的原理和特征的最宽 泛的范围。

长期以来，有力的证据已经表明，镰状细胞患者对蛋白质、能量和 特定氨基酸(特别是与生长、修复、能量有关，以及最近发现的与抗氧化 和炎症状态有关的那些氨基酸)的代谢需求高于正常人。本发明提供了增 加能量和蛋白质的补充剂，从而解决营养不良和较差的免疫状态，所述 补充剂还包含增加水平的整体生长和发育所需的重要氨基酸，这些重要 氨基酸在镰状细胞患者中是较低的，因为它们被用于满足增加的红细胞 和炎性蛋白合成需求。

本发明一方面涉及用于治疗与异常缓慢能量代谢或高能量需求相关 的状态的方法。所述方法包括给予需要这种治疗的个体总卡路里为约 700-980kcal的每日营养补充剂，其中总卡路里的约10-20%来源于蛋白 质，总卡路里的约25-40%来源于脂肪以及总卡路里的约45-65%来源于碳 水化合物。

与异常缓慢能量代谢相关的状态包括但不限于，诸如由食物短缺(饥 荒)造成的营养不足以及特征为恶病质的疾病，例如厌食、癌症、AIDS、 其它感染性疾病和衰老。与高能量需求和/或营养需要增加相关的状态包 括但不限于，镰状细胞贫血、妊娠、哺乳、生长和从外科手术和其它损 伤的恢复。本发明的用途还可扩展至很多其它具有相似营养需求的状态。 在一实施方案中，与异常快速能量代谢相关的状态是镰状细胞贫血。

患有镰状细胞贫血的儿童和成年人中的静息能量消耗增加16至20% (Badaloo et al.,Clinical Science77:93-97,1989；Salman et al.,Pediatr Res 40:34-40,1996；以及Hibbert et al.,J Pediatr Gastroenterol Nutr43:680-687, 2006)。

静息能量消耗是总能量消耗的大约70%。估算的总能量需求的额外 20%对于儿童和成年人分别为350和490kcal。能量补充剂为每一个体提 供通常能量需求的额外40%(每天约700至980kcal)。该估计值是考虑到 消化和吸收过程中的能量和蛋白质损失(即利用效率)，并补偿了任何初始 的低估计值。可以按照试验干预并在干预过程中根据个体情况对初始估 计值进行调整。已经证实，对于小鼠，高于正常的蛋白质饮食(来自蛋白 质的能量分别为35%对20%)增加了断奶ss小鼠的体重增加率，并降低了 循环炎症蛋白C-反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6(IL-6)(Archer et al.,J Nutr138:1148-1152,2008)。事实上，慢性炎症是镰状细胞病患者的并发 症之一，并且研究表明，在患有镰状细胞贫血的稳定状态的儿童中，循 环CRP和IL-6均升高(Hibbert et al.,Exptl Biol Med230:68-74,2005)。饮 食补充剂可以缓解镰状细胞贫血的一些并发症。

在某些实施方案中，所述补充剂是平衡配方食品，其作为具有 700-980kcal能量的食品补充剂为每一个体提供额外能量需求，所述 700-980kcal能量中，10-20%为蛋白质来源的能量、25-40%为脂肪来源的 能量，45-65%为碳水化合物来源的能量。

在一实施方案中，所述补充剂含有14%蛋白质来源的能量、32%脂 肪来源的能量和55%碳水化合物来源的能量。对于通过补充剂给予的 700-980kcal而言，这相当于每天额外的24-34克蛋白质、96-135克碳水 化合物和25-35克脂肪。

适合的蛋白质来源包括动物蛋白和植物蛋白。非限制性实例包括但 不限于乳清蛋白、大豆蛋白、乳蛋白、卵蛋白、酪蛋白、花生粉、坚果 仁及以上的组合。大豆蛋白从大豆提取，被认为是经济的蛋白质来源。 最常见的大豆蛋白类型是大豆蛋白分离物和大豆蛋白浓缩物。大豆蛋白 分离物是极易消化的，并且是氨基酸和异黄酮的良好来源。此外，大豆 蛋白分离物为低脂肪、低卡路里和低胆固醇。对于素食者来说，其是主 要蛋白来源。乳清蛋白来源于乳清，其是从奶酪生产中获得的副产品。 从功能来说，乳清蛋白是高度可溶的，即使在酸性条件下。主要有两种 形式的乳清蛋白，乳清蛋白分离物和乳清蛋白浓缩物。两者均是极易消 化的极高质量的蛋白质。然而，乳清蛋白分离物在某种程度上更好，因 为其比乳清蛋白浓缩物具有更高的蛋白质含量和更低的脂肪、乳糖和味 道水平。酪蛋白是存在于乳蛋白中的主要蛋白质，乳蛋白含约80%酪蛋 白和20%乳清蛋白。酪蛋白包括酪蛋白盐，其主要有三种类型，钠盐、 钙盐和钾盐。喷雾干燥的卵白用于一些“卵乳(egg and milk)”蛋白粉末 混合物中。

适合的脂肪来源包括但不限于巧克力、花生酱、脂肪替代物、植物 脂肪、热带植物脂肪(tropical fat)、动物脂肪、奶/乳及以上的组合。

适合的碳水化合物来源包括但不限于淀粉、糖、胶、糖浆、蜂蜜、 糖蜜、米浆及以上的组合。

在另一实施方案中，所述补充剂还包含S-烯丙基半胱氨酸、S-烯丙 基巯基半胱氨酸和果糖基精氨酸。在相关的实施方案中，所述补充剂包 含含S-烯丙基半胱氨酸、S-烯丙基巯基半胱氨酸和果糖基精氨酸的大蒜 提取物。

在另一实施方案中，所述补充剂还包含一种或多种抗氧化剂。适于 与本发明组合物一起给予的抗氧化剂包括但不限于维生素A、维生素C、 维生素E、β-胡萝卜素、硒及其它常规抗氧化剂。抗氧化剂中优选的是维 生素C和维生素E。在相关的实施方案中，抗氧化剂是维生素C和维生 素E。

在另一实施方案中，所述营养补充剂还包含以下中的一种或多种： 维生素A8,250-250,000I.U.、维生素B-125-1000mg、维生素B-225-1000 mg、维生素B-625-1000mg、维生素B-1225-1000mcg、维生素C25-1000 mg、维生素D100-4000I.U.、维生素B25-1000I.U.、烟酰胺25-1000mg、 对氨基苯甲酸(PABA)25-1000mg、泛酸2.5-1000mg、酒石酸氢胆碱 25-1000mg、肌醇25-1000mg、芦丁8.25-250mg、柑橘复合生物类黄酮 8.25-250mg、盐酸甜菜碱8.25-250mg、橘皮苷复合物1.25-50mg、叶酸 100-4000mcg、生物素25-1000mcg、钙10-400mg、铁8.25-250mg、镁 5-100mg、锌5-100mg、钾3.75-150mg、锰1.5-60mg、碘37.5-1500mcg、 铬3.75-150mcg和硒2.5-100mcg。

L-精氨酸、组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺已知是 镰状细胞贫血患者中需求较高的氨基酸，将它们按照1.0至12岁的正常 健康儿童的需求(22-44mg/kg/d.)和成年人的需求(8-14mg/kg/d)添加至补 充剂，即50kg的人将接受6种氨基酸，每种78mg/kg，每天总共2.4 克补充性氨基酸。添加的氨基酸是食品级的，可购自Aiinomoto  Aminoscience LLC(Raleigh,NC)。

将香兰素食品香料添加至所述补充剂，并且除了常规的顺应性监测 之外，还测量香兰素主要排泄物尿液香草酸，将其作为补充剂消耗顺应 性的生化标志物(Sayavongsa et al.,e-J Clin Nutr Metabolism2:el34-el37, 2007)。

在一实施方案中，将本发明的补充剂给予确诊为镰状细胞贫血的儿 童和成年人，所述儿童和成年人体重不足(对于儿童，体重指数为17或小 于17，对于成年人，体重指数为20或小于20)且还没有接受频繁的输血 或羟基脲治疗。将所述补充剂提供为对正常饮食的营养补充剂，每天作 为睡前的最后一次零食摄取。其为正常的每天个体能量消耗提供额外 40%的能量(卡路里)。

施用

所述补充剂为高蛋白/能量、小体积的饼干形式。在一实施方案中， 将所述营养补充剂作为一份或多份零食口服给予。每日所需量(每天 700-980kcal)可以作为睡前的最后一次零食以单一剂量给予，或者在一天 中以两个或更多个剂量给予(例如，早晨和下午，或者每餐后)。

如果配方食品被设计成作为睡前的最后一次零食完全消耗，其应当 能够以小体积的形式提供额外的卡路里和蛋白质。所述补充剂制剂可适 于其它施用方法。实例(包括但不限于)：液体制剂(奶昔、功能饮料、冲 剂)、糖棒、饼干等。

套装

本发明还包括套装，所述套装包含对正常饮食的营养补充剂和如何 使用所述营养补充剂的说明书，所述营养补充剂用于治疗与异常缓慢能 量代谢或高能量需求相关的状态。所述营养补充剂含有蛋白质、脂肪和 碳水化合物，蛋白质的量提供总卡路里的约10-20%、脂肪的量提供总卡 路里的约25-40%，碳水化合物提供总卡路里的约45-65%。在一实施方案 中，将所述营养补充剂配制成即售型形式。

通过以下实施例来进一步说明本发明，所述实施例不应当被解释为 限制性的。将本申请中引用的所有文献、专利和公开的专利申请的内容 以及附图和表格通过引用并入本文。

实施例1：营养补充剂研究

将12名患镰状细胞贫血(SCA)、年龄为6-12岁的儿童(SS)随机分入 安慰剂组(5)和补充剂组(7)，并给予安慰剂饼干(对于安慰剂组)或补充剂 饼干(对于补充剂组)。未患SCA但年龄相似的正常儿童作为对照(AA， n=9)。收集关于人体测量、身体成分、静息能量消耗、血液氨基酸水平 和活性氧产生以及天然抗氧化剂消耗水平的信息。基于意向治疗(金标准) 进行数据分析，这意味着无论每位参与者在研究中坚持了多久，所有的 参与者都包括在其分配的组的分析中。研究过程中的参与者(n)的数量如 下：

基线；AA：n=9，安慰剂：n=5，补充剂SCA组：n=7

SCA干预期

2周：安慰剂n=5，补充剂n=3

1个月：安慰剂n=5，补充剂n=3

2个月：安慰剂n=4，补充剂n=3

3个月：安慰剂n=2，补充剂n=3

4个月：安慰剂n=3，补充剂n=2。

基线时，AA组和SCA组在年龄上相似(9.4对9.1，图1)，在身高上 有中等差异(143cm对130.6cm，图2)，但他们的体重明显不同(40.5kg 对25.2kg，图3)，因而他们的体重指数(BMI)明显不同(20对14.7)，这表 明该年龄的亚正常营养状态。镰状细胞贫血儿童还显示了较低的去脂体 重(FFM)或瘦体重(16.7kg对27.6kg，图4)，但显示出较高的对于FFM 的量的静息能量消耗(REE)，这从较高的REE/FFM比值反映出来(图5)。 然后，给予镰状细胞贫血儿童安慰剂或补充剂饼干3-4个月，收集的结果 总结如下：

人体测量、身体成分和氧化应激水平

从基线至4个月，安慰剂组或补充剂组的BMI没有变化。如图6所 示，当将基线与4个月的测量结果相比时，安慰剂组的去脂体重(FFM) 增加了4.4%，补充剂组的去脂体重降低了0.3%。但是从2个月至4个月 的进一步分析表明，补充剂组的去脂体重增加11%，这与安慰剂组仅增 加0.8%形成对比。

如图7所示，补充剂的SCA儿童的体脂百分比低于安慰剂儿童。如 图所示，补充剂的SCA儿童的体脂百分比在基线时低于安慰剂儿童 (17.3%对23.1%)，并且在4个月后仍保持这样，这表明所提供的额外营 养和能量被用光，不允许积累和产生不必要的和/或不健康的体重增加。 在该进食期间，补充剂组体重从基线增加了0.3%，这与安慰剂组体重下 降0.5%形成对比。

在基线时，补充剂组儿童的平均静息能量消耗(REE)高于安慰剂儿童 (977.7cal对898cal)。到4个月时，补充剂组的静息能量消耗下降14.2%， 而安慰剂组静息能量消耗下降5.5%。如图8所示，补充剂组的REE/FFM 比值下降15.5%，而安慰剂组的REE/FFM比值下降9.5%。注意到，在正 常情况下，FFM是REE的主要决定因素之一。在这种情况下，尽管REE 没有增加(可能因为，其在基线时相对于FFM的量已经很高了)，但之前 观察到的FFM增加表明REE/FFM比值朝着对于FFM量的正常值降低。

与安慰剂组相比，补充剂组的氧化应激水平也从基线下降(42.4%对 35.7%)。此处测量的氧化应激为活性氧的浓度(dROMS)。

血浆氨基酸水平

补充剂组中所测量的一些氨基酸的血浆水平也相对于安慰剂组提 高。这些氨基酸是我们补充的氨基酸，并且已知在SCA患者中显著较低， 当将安慰剂和补充剂与对照(AA)的基线值进行比较时能够反映出来(除 了半胱氨酸和胱氨酸)。

补充3-4个月(饮食补充研究的一小段时间)之后，补充剂饼干组的血 浆谷氨酰胺水平提高34.9%，而安慰剂组在相同时间段血浆谷氨酰胺水平 下降2.9%(图10)。相似地，补充剂组的组氨酸和瓜氨酸水平提高15.2% 和84.7%，而安慰剂组的组氨酸和瓜氨酸水平分别提高17.8%和18.6%(图 11和12)。尽管SCA患者非常需要精氨酸，但显示精氨酸仍是不足的。 基线时，安慰剂组的血浆精氨酸水平高于补充剂组。但是用饼干补充4 个月之后，补充剂组的血清精氨酸水平提高42.7%，而安慰剂组的血清精 氨酸水平提高6.9%(图13)。此外，在4个月时，补充剂组的血浆缬氨酸、 鸟氨酸和半胱氨酸(谷胱甘肽合成所需的)水平高于安慰剂组。补充剂组的 血浆缬氨酸水平提高11.2%，而安慰剂组的血浆缬氨酸水平下降2.2%(图 14)。补充剂组的血浆鸟氨酸水平提高8.4％，而安慰剂组的血浆鸟氨酸水 平下降17.4%(图15)。对于血浆半胱氨酸，尽管补充剂组的基线水平较高， 但是到4个月时，补充剂组提高151.9%，而安慰剂组下降43.8%(图16)。 相似地，补充剂组的血浆胱氨酸水平提高26.0%，而安慰剂组的血浆胱氨 酸水平提高7.8%(图17)。补充剂组的血浆氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平未 变，而安慰剂组的血浆氧化型谷胱甘肽水平提高54.2%，这表明安慰剂组 的氧化应激水平高于补充剂组(图18)。对于还原型谷胱甘肽(GSH)水平正 好相反，补充剂组的还原型谷胱甘肽水平从基线提高10.3％，而安慰剂组 下降2.8%(图19)。这也表明：与补充剂组相比，安慰剂组的反应性氧化 剂分子随时间的有效扩散较低，这在之前的图9也已证实。

上述说明的目的是为了教导本领域技术人员如何实施本发明，并非 意图详述其所有明显的修改和变型，这些修改和变型在本领域技术人员 读完说明书之后将变得显而易见。然而，所有这些明显的修改和变型都 意图包括在本发明的范围内，所述范围由以下实施方案限定。所述实施 方案意图覆盖所提到的能有效满足其预期目的成分和任何顺序的步骤， 除非上下文明确指出相反。