巴拉塞替的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种巴拉塞替(Barasertib)的制备方法。

背景技术

Barasertib(代号AZD1152)是由阿斯利康(AstraZeneca)研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“巴拉塞替”。巴拉塞替(Barasertib)是一种极光激酶(Aurora B)选择抑制剂，可抑制造血恶性细胞增殖，对于多种人类实体移植瘤，包括结肠癌、乳腺癌和肺癌，显著抑制肿瘤生长。目前，用于治疗晚期急性髓系白血病的II期临床研究正在进行之中。

巴拉塞替(Barasertib，I)，化学名为2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺。

考察巴拉塞替的分子结构，用逆向合成法分析，该化合物的合成主要由两个部分组成：其一是涉及喹唑啉母核的形成以及喹唑啉环与吡唑环的链接方法；其二是喹唑啉环上7位侧链、吡唑环上3位侧链以及乙酰胺中氮原子上的3-氟苯基等附属官能团的引入方法和引入时机。

阿斯利康公司原研的世界专利第WO2003055491号、第WO2004058781号和第WO2006067391号报道了巴拉塞替及其类似物的制备方法。其中侧链官能团的引入方式和时机多种多样，有先完成侧链合成再形成母环的，也有先形成母环再进行侧链修饰的。而对于喹唑啉母核的形成以及喹唑啉环与吡唑环的链接方法提出了两种不同的方法：

一种方法是以邻氨基苯腈衍生物(IV)为原料，通过与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的缩合反应和与甲酸的环合反应得到喹唑啉-3，4-二氢-4-酮衍生物(V)，中间体(V)通过氯化和与氨基吡唑环取代制得目标化合物(VI)。

另一种方法同样以邻氨基苯腈衍生物(IV)为原料，先与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合反应，在通过甲酸形成喹唑啉环的同时实现与吡唑环的连接，从而制得制得目标化合物(VI)。

上述两种方法虽然能够得到目标化合物，但第一种方法步骤较多，尤其是氯化反应需要使用有毒害和环境污染的三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜、磺酰氯等氯化剂，不适合工业化生产的要求。而第二种方法虽简化了反应步骤，也避免了有毒害物质的使用。但是，实际操作过程中发现，由于目标化合物结构较为复杂，含有较多的活性官能团，如酰胺、羧酸、伯氨基、仲胺基以及叔氨基等，使得定向环合反应选择性降低，所得产品中出现多个未知杂质，使后续纯化变得更加困难。所以，如果能够寻求一种既不使用有毒害和环境污染的氯化剂，又能提高喹唑啉环与氨基吡唑环缩合反应的选择性，对于巴拉塞替的合成及工业化具有较现实的意义。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的巴拉塞替(I)的制备方法，该制备方法的工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适合工业化放大的要求。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种巴拉塞替(Barasertib，2-{5-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺，I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氢-4-酮(II)和(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)发生缩合反应制得所述巴拉塞替(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氢-4-酮(II)和(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.5。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。

所述缩合反应可在有机碱缩合剂作用下发生，其碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。

所述缩合反应的温度为0-120℃，优选60-80℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的巴拉塞替的制备方法，其优点主要是工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适合工业化放大的要求。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。中间体7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氢-4-酮(II)和(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)的合成可参见《J.Med.Chem.》2007年、第50卷、第2213-2224页的制备方法描述。

实施例一：

氮气保护下，于三口瓶中加入7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氢-4-酮(II)(2.91g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)(3.04g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至70℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体巴拉塞替(I)4.10g，收率为80.9％。

实施例二：

氮气保护下，于三口瓶中加入7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氢-4-酮(II)(2.91g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)(3.04g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至70℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体巴拉塞替(I)4.15g，收率为81.9％。

实施例三：

氮气保护下，于三口瓶中加入7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氢-4-酮(II)(2.91g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)(2.22g，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(3.51g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至80℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体巴拉塞替(I)3.80g，收率为75.0％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。