甲硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种甲硝唑阴道膨胀栓及其 制备方法和检测方法。

背景技术

甲硝唑，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其结构如下：

甲硝唑的溶解性差，在乙醇中略溶，在水中微溶，临床主要用于 滴虫性阴道炎；常用剂型包括口服制剂、注射剂和栓剂等，但口服和 注射剂，15-30%病例出现以消化道为主的不良反应；而甲硝唑栓剂是 直肠给药，克服了口服或注射剂的不良反应，并且不存在肝脏首过效 应。

中国药典2010版一部公开了甲硝唑栓剂的质量标准，《卫生部新 药转正标准》第11册中还公开了含药甲硝唑的复方甲硝唑栓；现有技 术还有一些关于甲硝唑栓剂的报道举例如下：

徐子猷（徐子猷,陈纪岳,李巧云，等.甲硝唑明胶海绵阴道栓剂 的实验研究[J],中国医院药学杂质,1994,14(9)：387-388）公开了由 甲硝唑、明胶、甲醛溶液和蒸馏水制成的海绵栓剂；林碧英（林碧英. 两种不同基质甲硝唑栓体外释药对比[J],海峡药学,2002,14(3)： 12-13）公开了由甲硝唑和半合成脂肪酸甘油酯或甘油明胶制成的普通 栓剂；以上栓剂中甲硝唑的水溶性差，其在阴道内的吸收不理想，影 响其疗效；而且现有甲硝唑栓剂还存在在如下不易清洁，容易污染衣 物活性药物与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳 疗效；药物起效快，有效给药时间短等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥甲硝唑的疗效，本发明研究了 一种甲硝唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上 述甲硝唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种甲硝唑阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括甲硝唑、基 质和可膨胀的膨胀载体，所述甲硝唑与基质形成的含药基质涂敷在膨 胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述膨胀 栓各成分的重量份数为：

甲硝唑    2.5-20

基质      50-220

膨胀载体  50-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶 性基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物 中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬 化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈 油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可 可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物 Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉 籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa  Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa  Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum  T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository  Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base  BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base  BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base  299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、 Massuppol、Massuppol 15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire  A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire  H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester  Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三 棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一 种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡 中的一种或多种；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚 乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或 多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书 中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学 工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在 栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者 是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质， 所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给 药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触 药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的 隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再 反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念， 因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而 防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并 且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀 值大于1.1。

进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

甲硝唑    5-15

基质      80-168

膨胀载体  100-250

所述基质为合成脂肪酸酯、类脂类基质和氢化油的混合物，所述 合成脂肪酸酯、氢化油和类脂类基质的重量份数为6-10:1-4:1；所述 混合基质克服了脂溶性基质熔点低的技术问题，可增加栓剂的稳定性。

更进一步，所述合成脂肪酸酯为混合脂肪酸甘油酯，所述氢化油 为氢化花生油，所述类脂类基质为羊毛脂，所述膨胀栓各成分的重量 份数为：

优选，本发明所述甲硝唑阴道膨胀栓的含药基质还包括树脂，所 述甲硝唑与树脂形成甲硝唑树脂复合物，所述甲硝唑与树脂的重量份 数比为1:1-3，所述树脂选自IRP-64、IRP-69 或IRP-88中的一种或多种；所述树脂复合物，不但增加了 甲硝唑的稳定性，进而提高栓剂的稳定性，并且甲硝唑可嵌入树脂内 部，起到延缓甲硝唑释放的作用，增加栓剂对阴道的作用时间，延长 栓剂的疗效。

进一步优选，本发明所述含药基质还包括重量份为2-10份的壳聚 糖；所述壳聚糖可以促进阴道对甲硝唑的吸收，提高其生物利用度。

为了进一步延长药物的疗效，使“药物长效分层释放”，本发明所 述含药基质还包括重量份为1-5份的酸化剂，所述酸化剂选自聚丙烯 酸、海藻酸、聚乳酸或多糖醛酸中的一种或多种，所述酸化剂可以与 树脂协同地保证阴道内特定的酸性环境，保证阴道自身清洁功能，且 还能与树脂协同地延长药物对阴道的作用时间，延长疗效，一天给药 一次，药效长达24小时，提高患者依从性。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值 为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能 够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端 1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵 形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述甲硝唑阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀 后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭 的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道 做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治 疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明甲硝唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述 膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量， 可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。 吸水量过低时，将不能保证本发明甲硝唑遇见水即膨胀的特点而使膨 胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其 扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明提供了甲硝唑阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步 骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将甲硝唑粉碎，过80-100目筛，溶于乙醇中，制得乙醇液， 搅拌下将树脂加入到乙醇液中，混合均匀，干燥，制得甲硝唑 树脂复合物；

c.将甲硝唑树脂复合物与壳聚糖、酸化剂混合均匀，制得混合 物；

d.将c步骤的混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基 质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明所述的甲硝唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性 灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述甲硝唑阴道膨胀栓的检测方法，所 述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述甲硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定 所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述甲硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处 膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述甲硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所 述膨胀载体的初始直径R；

b.所述甲硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处 膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述甲硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述甲硝唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥， 称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明所述的甲硝唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融 变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述甲硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测 定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次， 求平均值Hi；

b.所述甲硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所 选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次， 求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi 表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述甲硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干 位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测 量若干次，求平均值Ri；

b.所述甲硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所 选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次， 求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所 述甲硝唑阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属 架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外， 将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中， 其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在 溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制， 不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述甲硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于 50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重 量X

X=M-m   （Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明所述的甲硝唑阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨 胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述甲硝唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径， 滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri； 将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断 滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三 个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据， 求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均 应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取所述甲硝唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药 基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优 选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗 5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤 纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密 称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含 药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％ 的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的甲硝唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角 度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方 法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述 甲硝唑阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程 度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀 栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质 时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以甲醇-水(20:80)为流动相；检测波长为320nm。理论板数按甲硝唑峰 计算不低于2000。

测定法取所述甲硝唑阴道膨胀栓，精密称定，切成碎末，精密 称取适量（约相当于甲硝唑25mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量， 加热水浴加热使甲硝唑溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，置冰浴中 冷却1小时，取出后立即滤过，待续滤液放至室温，精密量取续滤液 10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲硝唑对照品适量，精密 称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，同 法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

本发明所提供的甲硝唑阴道膨胀栓具有疗效好、稳定性高等有益 效果，并且该甲硝唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的 甲硝唑阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌 装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型” 技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防 侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使甲硝唑阴道膨胀栓 的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴 道防止二次感染的功效；所述树脂与甲硝唑形成的树脂复合物可提高 栓剂稳定性，并与酸化剂应用了“药物长效分层释放”技术，延长甲 硝唑对阴道的作用时间，延长药物的疗效，同时保证阴道内的特定酸 环境，保持阴道的自清洁功能；所述壳聚糖可以促进阴道对甲硝唑的 吸收，提高栓剂的生物利用度。

附图说明

图1实施例2-8所述甲硝唑阴道膨胀栓的体外释放度试验结果；

图2和图3膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯、氢化花生油和羊毛脂置于水浴中加热熔 融，制得熔融物；

b.称取处方量的甲硝唑粉碎，过100目筛，与a步骤的熔融物， 混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚 圆柱形栓剂，每枚重约3.3g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯、氢化植物油和羊毛醇置于水浴中加热熔 融，制得熔融物；

b.称取处方量的甲硝唑，粉碎，过80目筛，溶于乙醇中，制得 乙醇液，搅拌下将IRP-64加入到乙醇液中，混合均 匀，干燥，制得甲硝唑树脂复合物；

c.将b步骤的甲硝唑树脂复合物加入a步骤中，混合均匀,制得 含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形 栓剂，每枚重约1.4g。

实施例3

制备方法：按实施例2方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例4

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将Witepsol、半合成脂肪甘油酯、氢化蓖麻油和羊毛脂置于水 浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将甲硝唑粉碎，过80目筛，溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌 下将IRP-88和IRP-69加入到乙醇液中， 混合均匀，干燥，制得甲硝唑树脂复合物；

c.将甲硝唑树脂复合物与壳聚糖混合均匀，制得混合物；

d.将c步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀,制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹 形栓剂，每枚重约4.6g。

实施例5

制备方法：按实施例4方法制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约2.4g。

实施例6

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯、氢化花生油和羊毛脂置于水浴中加热熔 融，制得熔融物；

b.将甲硝唑粉碎，过80目筛，溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌 下将IRP-64和IRP-69加入到乙醇液 中，混合均匀，干燥，制得甲硝唑树脂复合物；

c.将甲硝唑树脂复合物与壳聚糖和海藻酸混合均匀，制得混合 物；

d.将c步骤的混合物与a步骤的熔融物，混合均匀,制得含药基 质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴 形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例7

制备方法：按实施例6方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例8

制备方法：按实施例6方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例9

制备方法：将混合脂肪酸酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甲硝唑 混合均匀，制得混合物，将混合物倒入栓模中，冷却定型，制成100， 枚子弹形栓剂，每枚重约3.3g。

试验例1 稳定性试验

1.加速试验

取实施例1-8所述的甲硝唑阴道膨胀栓和实施例9的普通甲硝唑 栓剂，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6 个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次， 按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含甲硝唑的标示量（%）、 融变时限和甲硝唑有关物质（%），实施例1-6所述的甲硝唑阴道膨胀 栓的加速试验结果见表1，实施例7-8所述的甲硝唑阴道膨胀栓和实施 例9的甲硝唑栓剂的加速试验结果见表2；

表1 实施例1-6所述甲硝唑阴道膨胀栓的加速试验结果

表2 实施例7-8所述甲硝唑阴道膨胀栓和实施例9的甲硝唑栓剂的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例1-8所述的甲硝唑阴道膨胀栓，在恒 温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有甲硝唑的 标示量、融变时限和有关物质未发生明显的变化；而实施例9所述的 甲硝唑普通栓剂栓剂在高湿下放置2个月后，栓剂颜色发生变化，栓 剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述甲硝唑栓剂中甲 硝唑的含量显著下降，融变时限显著延长，甲硝唑有关物质的量显著 增加；表明本发明所述的甲硝唑阴道膨胀栓与甲硝唑栓剂相比稳定性 显著提高。

2.长期试验

取实施例1-8所述的甲硝唑阴道膨胀栓和实施例9的甲硝唑栓剂， 于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3 个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样， 检测膨胀栓的性状、含甲硝唑的标示量（%）、融变时限和甲硝唑有关 物质（%），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24 个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例1-3所述 的甲硝唑阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例4-7所述的甲硝唑 阴道膨胀栓的长期试验结果见表4，实施例8所述的甲硝唑阴道膨胀栓 和实施例9的甲硝唑栓剂的长期试验结果见表5；

表3 实施例1-3所述甲硝唑阴道膨胀栓的长期试验结果

表4 实施例4-7的甲硝唑阴道膨胀栓的长期试验结果

表5 实施例8的甲硝唑阴道膨胀栓和实施例9的甲硝唑栓剂的长期试验结果

从表中可看出本发明实施例1-8所述的甲硝唑阴道膨胀栓，在恒 温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有甲硝唑的 标示量、融变时限和有关物质未发生明显的变化；而实施例9所述的 普通甲硝唑栓剂在高湿下放置3个月后，栓剂颜色发生变化，放置9 个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述甲硝 唑栓剂中甲硝唑的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质的量 显著增加，表明本发明所述的甲硝唑阴道膨胀栓与甲硝唑栓剂相比稳 定性显著提高。

试验例2 体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外 药物释放度检查。

分别取以上实施例2-8所述的甲硝唑阴道膨胀栓，置药物溶出仪 中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱 法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例2-8所述甲硝唑阴道膨胀栓药物在24h内 缓慢释放；说明树脂可延长膨胀栓剂对阴道的作用时间，延长疗效。

试验例3 膨胀值测定试验

方法一

取所述甲硝唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径， 滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri； 将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断 滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三 个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据， 求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均 大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述甲硝唑阴道膨胀栓 的膨胀值如表6所示；

表6 实施例1-8甲硝唑阴道膨胀栓的膨胀值

方法二

如图2和图3所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游 标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90° 测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用 游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、 H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步 中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、 h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5 三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、 h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi 表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个 点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后， 再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个 点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后， 求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、 A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再 滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀 后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平 均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平 均初始直径。

试验例4 重量差异测定试验

取所述甲硝唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药 基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz 频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用 力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1 小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药 基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含 药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-8所述的甲硝唑阴道膨胀栓，其重 量差异均符合标准。

试验例5 临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有 关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：稀薄的泡沫状白带增多及外阴瘙痒，可伴有烧灼感、疼 痛和性交痛，如伴尿道感染时，有尿频、尿急、尿痛或血尿；

2、妇科检查：阴道粘膜和宫颈阴道部明显充血，并有出血点，阴 道内有大量白带，呈黄白色、灰淡黄色稀薄泡沫样分泌物；

3、实验室检查：显微镜下可见滴虫；

（三）试验病例标准

纳入病历标准：21-50岁，符合细菌诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用本发明实施例6所述的甲硝唑阴道膨胀栓进行治 疗，每日一粒，7天为一疗程。

2、对照组：使用甲硝唑栓治疗，每日一粒，7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；

（2）妇科检查：包括外阴及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：包括镜下检查。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表7；

表7 两组对滴虫性阴道炎治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

甲硝唑阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎的有效率达到95.2%，疗效优于 对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显 著。