治疗糖尿病肾病合并高血压肾病的中药组合物及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病肾病合并高血压肾病的中药组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种内分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖类代谢紊乱，引起糖、蛋白质、脂肪及继发的水、电解质代谢紊乱的病症。糖尿病在临床上分两种类型：胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)，非胰岛素依赖型糖尿病(即II型糖尿病)。其中，II型糖尿病发率很高，约占糖尿病发病人数的90％左右。糖尿病的危害主要来自并发症，其发生率很高，导致了高致死率和高致残率。研究表明，糖尿病发病后10年有30％-40％的患者至少会发生一种并发症。常见的糖尿病并发症有糖尿病引起的肾脏病变、眼睛病变、神经系统病变、心血管病变、脂肪肝等。

世界卫生组织最近公布，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了1997年己增至1.35 亿，据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，到2025年，将有3.3亿人被诊断为糖尿病，并且死亡率仅次于恶性肿瘤及心血管病，是危及人类生命健康的第三大疾病。随着人民生活水平的提高，我国糖尿病患者的发生率和死亡率也在逐年剧增。从我国各地区分布的调研结果来看，80年代我国糖尿病患者的发病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来更以每年 0.1％的速度迅速增长，已形成一个不容忽视的患病群体。

糖尿病又称为消渴病，中医认为其成因多由于过食肥甘，饮食不节，先天不足，素体阴亏，或恣情纵欲，情志失调，或劳伤过度而致阴津亏耗，燥热则更损阴津，二者互为因果。肝以血为体，以气为用，肝主疏泄，调节人体生理机能，肝气疏泄，则心情舒畅，气血平和，若情志抑郁或大怒伤肝，郁而化火，则灼津伤液，内脏功能紊乱，从而导致糖尿病。防治糖尿病关键在于保持血糖平稳及对其并发症的控制。控制血糖的方法不是简单的治疗，更不是单纯的药物治疗，而是根据世界卫生组织（WHO）提出控制糖尿病的五项措施，即饮食控制、运动疗法、药物治疗、糖尿病教育、血糖监测来综合防治。其中，药物治疗是控血糖的关键。化学降糖药物虽然一定程度上能控制高血糖，但由于其本身的毒副作用，对人体的肝、肾、心、脑等器官造成严重的损害，加重并发症的发展。中医治疗糖尿病则讲究全身调理，标本兼顾，是其优势但往往见效慢。

高血压病是最常见的心血管疾病之一，又与人类死亡的主要疾病如冠心病、脑血管疾病等密切相关，我国高血压病的发病率虽然不如西方国家高，但却呈逐年升高趋势，随着人们生活水平的不断提高和环境的恶化，患有高血压、高血脂、高胆固醇类的心血管病人也在不断增加，据有关资料报道截至2003年年底，我国高血压患者已达1.5亿人，并以每年500万人的速度增加。世界各国均十分重视高血压病从发病机理以致临床防治的研究。高血压病主要损害人体血管。它能促使动脉管壁变硬，管腔变狭窄即平时所说的“动脉硬化”， 高血压病若合并糖尿病，则会加速、加重血管损害，使病情迅速恶化，应该积极治疗。

纵观世界新药的研究方向，80年代以前主要是研究开发单一的化学药物及其制剂，80年代以后开始发展生物技术和天然植物药物，药物研究方向趋于多样性。结合现代中医药发展理论，从提高药物疗效、降低副作用的角度出发，经过对中药成分进行筛选提取和/或配伍制得的制剂，其副作用小，安全性高，具有化学合成药不能比拟的优势。

发明内容

为了克服现有糖尿病化学治疗药物毒副作用大，糖尿病治疗效果难以持续的现有技术不足，本发明提供了一种治疗糖尿病的中药组合物，该中药组合物疗效好，副作用小，它主要由以下原料制得：淫羊藿10-50份，杜仲10-20份，生地5-20份，黄精5-15份，葛根5-15份，人参 1-10份，枸杞5-15份，黄芪 9-15份，女贞子9-15份，桔梗5-15份，麦冬1.5-9份，半夏5.5-15份。

淫羊藿淫羊藿为小檗科植物淫羊藿、前叶淫羊藿、箭叶淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鲜淫羊藿、柔毛淫羊藿等的茎叶。具有补肾壮阳；祛风除湿；强筋键骨功效，功能主治：阳痿遗精；虚冷不育；尿频失楚；肾虚喘咳；腰膝酸软；风湿痹痛；半身不遂；四肢不仁等症。        

杜仲为杜仲科植物杜仲的干燥树皮，是中国名贵滋补药材。具补肝肾、强筋骨、降血压、安胎等诸多功效。适宜高血压患者、习惯性流产妇女、小儿麻痹后遗症患者、肾气不足者。阴虚火旺者慎服。杜仲配牛膝，补肝肾及强筋骨之力增强，常用于治肝肾不足的腰腿疼痛及两足无力等症。杜仲配五加皮，既强壮筋骨又祛风湿，乃补泻兼施的药对，适宜治疗肝肾两虚，风湿侵入筋骨而致的腰腿痛，足膝酸痛，关节不利，两下肢无力等症。杜仲配续断，功能补肝肾，利腰膝，固冲任，常用于肝肾不足所致诸症。杜仲配补骨脂，温补肾阳力增，兼补脾、肝，既涩下元，又固冲任，常用于肾阳不足，下元虚冷之阳痿，腰膝冷痛及下元不固之滑精遗尿，亦可用于肝肾不足之腰膝酸软，胎动不安及脾肾阳虚泄泻等症。

生地，也叫生地黄，玄参科多年生草本植物。味甘苦，性微寒，归心、肝、肾经。质润降泄，有养阴润燥生津作用。黄精以根茎入药。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾功能。用于治疗脾胃虚弱，体倦乏力，口干食少，肺虚燥咳，精血不足，内热消渴等症。

葛根为豆科植物野葛的干燥根。有解表退热，生津，透疹，升阳止泻的功效。用于外感发热头痛、高血压颈项强痛、口渴、消渴、麻疹不透、热痢、泄泻。葛根黄酮具有防癌抗癌和雌激素样作用，可促进女性丰胸、养颜，尤其对中年妇女和绝经期妇女养颜保健作用明显。高血压、高血脂、高血糖及偏头痛等心脑血管病患者、更年期妇女、易上火人群（包括孕妇和婴儿）、常期饮酒者（减少酒精对肝脏影响）、女性滋容养颜，中老年人日常饮食调理等。葛根粉性凉味甘辛，有解表退热，生津、透疹、升阳止泻等多种功能，可治外感发热头痛、高血压颈项强痛、口渴、消渴、麻疹不透、热疹、泄泻等多种疾病。

人参的药用价值极高，《神农本草经》中就认为，人参有“补五脏、安精神、定魂魄、止惊悸、除邪气、明目开心益智”的功效。药理研究表明人参对正常狗和四氧嘧啶性糖尿病犬均有降低血糖作用，对四氧嘧啶性糖尿病鼠有明显的降血糖作用。人参总皂甙能明显抑制四氧嘧啶性糖尿病鼠的高血糖且停药后其效尚能维持1-2周。临床研究表明，人参治疗糖尿病不仅可改善一般症状如乏力、口渴、虚弱等，且能降低血糖及尿糖。适用于轻、中型糖尿病患者，中医辨证肾虚、气阴虚者疗效更好，阴虚燥热者不宜服用。

枸杞（学名：Lycium chinense）是茄科枸杞属的多分枝灌木植物，高0.5-1米，栽培时可达2米多。国内外均有分布。枸杞全身是宝，明李时珍《本草纲目》记载：“春采枸杞叶，名天精草；夏采花，名长生草；秋采子，名枸杞子；冬采根，名地骨皮”。枸杞嫩叶亦称枸杞头，可食用或作枸杞茶。现代研究，枸杞子有降低血糖、 抗脂肪肝作用，并能抗动脉粥样硬化的效果。

黄芪又名北芪，中药黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。有补气固表，利尿消肿，托毒排脓，敛疮生肌的功效。有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。但表实邪盛，气滞湿阻，食积停滞，痈疽初起或溃后热毒尚盛等实证，以及阴虚阳亢者，均须禁服。

女贞子木犀科植物女贞的干燥成熟果实。别名：女贞实、冬青子、爆格蚤、白蜡树子、鼠梓子。有滋补肝肾，明目乌发的功效。用于眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明。用于肝肾阴虚的目暗不明，视力减退，须发早白，腰酸耳鸣及阴虚发热等。该品能补肝肾阴，但药力平和，须缓慢取效。治目暗不明，常配熟地，菟丝子，枸杞等同用，治须发早白，常配墨旱莲，桑葚等同用，治阴虚发热，常配地骨皮，生地黄等同用。

桔梗为桔梗科植物桔梗的干燥根。桔梗有宣肺祛痰、利咽排脓的功效。桔梗别名：符蔰、白药、利如、梗草、卢茹、房图、荠世纪、苦梗、苦桔梗、大药、苦菜根，桔梗主治：咳嗽痰多，咳痰不爽，胸膈痞闷，咽喉肿痛，肺痈咳吐脓血。

麦冬，又名麦门冬，为百合科沿阶草属植物。麦冬以块根入药。性味功能：甘、微苦、凉、滋阴生津、润肺止咳、清心除烦。主治热病伤津、心烦、口渴、咽干肺热、咳嗽、肺结核。半夏又叫水玉、地文、和姑、害田、示姑、羊眼半夏、地珠半夏、麻芋果、三步跳、泛石子、老和尚头、老鸹头、地巴豆、无心菜根、老鸹眼、地雷公、狗芋头。其毒性为全株有毒，块茎毒性较大。半夏有燥湿化痰；降逆止呕；消痞散结的功效。

本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍使用后药物对糖尿病肾病合并高血压肾病治疗效果的增强。作为本发明的一个优选实施例，本发明中药组合物主要由以下重量份的原料制得：淫羊藿30份，杜仲15份，生地15份，黄精10份，葛根12份，人参 7份，枸杞12份，黄芪 13份，女贞子14份，桔梗10份，麦冬5份，半夏11份。

优选地，本发明的中药组合物还进一步含有川芎7份，山楂5份，红花9份。川芎辛温香燥，走而不守，既能行散，上行可达巅顶；又入血分，下行可达血海。活血祛瘀作用广泛，适宜瘀血阻滞各种病症；祛风止痛，效用甚佳，可治头风头痛、风湿痹痛等症。山楂以果实作药用，有消食健胃、活血化淤、收敛止痢之功能。对肉积痰饮、痞满吞酸、泻痢肠风、腰痛疝气、产后儿枕痛、恶露不尽、小儿乳食停滞等，均有疗效。胃酸过多、消化性溃疡和龋齿者、消化不良者、心血管疾病患者、癌症患者、肠炎患者及服用滋补药品期间忌服用。脾胃虚弱者慎服。山楂有重要的药用价值，自古以来，就成为健脾开胃、消食化滞、活血化痰的良药。山楂含糖类、蛋白质、脂肪、维生素C、胡萝卜素、淀粉、苹果酸、枸橼酸、钙和铁等物质，具有降血脂、血压、强心和抗心律不齐等作用。山楂内的黄酮类化合物牡荆素，是一种抗癌作用较强的药物，山楂提取物对癌细胞体内生长、增殖和浸润转移均有一定的抑制作用。红花又称红蓝花、刺红花、草红花，有活血通经、祛淤止痛的功效。主治痛经闭经、跌打损伤、关节酸痛、冠心病。果实入药，功效与花相同。孕妇忌服，有出血倾向者慎用。种子含油量高于大豆，其中亚油酸含量高达84%，有降血脂和血清胆固醇，防止动脉粥样硬化的作用，居食用油之冠。医药上红花油广泛用作抗氧化剂和维生素A、D的稳定剂。

为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物可以制备成临床上常用的剂型。比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂等制剂。优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：按比例取中药材原料碎成粗粉，按照粗粉总重量的4-9倍加入体积浓度为40%-95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2-5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，根据不同剂型制得中药组合物。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。

本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。本发明药效实施例19显示，本发明中药组合物中药物成分在糖尿病治疗中存在显著的协同作用，其与阳性对照药吡咯列酮相比，不仅可以显著降低空腹血糖和餐后2h血糖，而且能够显著降低糖化血红蛋白和尿微量蛋白。这表明本发明中药组合物在糖尿病治疗中不仅能够显著改善糖尿病的症状，还能延缓糖尿病的发展，减少并发症的发生。

总之，本发明与现有技术相比具有如下优势：

1）与阳性对照药吡咯列酮相比，本发明药物组合物中药物成分不仅在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面更为显著，而且在降低糖化血红蛋白和尿微量蛋白方面也显著优于阳性药物，这表明本发明组合物在糖尿病治疗中具有显著的协同作用，不仅能够显著改善糖尿病的症状，还能延缓糖尿病的发展，减少并发症的发生。

2）与当前治疗糖尿病的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，显著提高了糖尿病患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。

3）现有的糖尿病治疗药物在糖尿病初期治疗效果尚可，但随着治疗时间的延长均出现明显的药物耐受问题，糖尿病的治疗效果下降。本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，有效地解决了糖尿病治疗药物的耐受问题，其对糖尿病的治疗效果不因治疗时间延长而下降。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

第一部分本发明中药组合物制剂、制备及其使用方法

实施例1-6 中药组合物散剂

表1 本发明中药组合物散剂处方

实施例1制备方法：取组合物中各药材，按照常规工艺研磨成粉状，过100目筛，小火烘干备用，即得散剂。使用时，用水溶解后直接冲服。实施例2-6制备方法同实施例1。

实施例7-12 中药组合物水剂

表2 本发明中药组合物水剂处方

实施例7制备方法：取处方中各药材，按照常规中药煎煮工艺操作，滤除药渣即得。该水剂（或称汤剂）用于糖尿病治疗时，每日服用2-3次。实施例8-12制备方法和使用方法同实施例7。

实施例13-18 本发明中药组合物片剂/胶囊剂

表3 本发明中药组合物片剂/胶囊剂处方

实施例13制备工艺：取处方量的各中药材粉碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体积浓度为80%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间每次3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏经干燥、粉碎制成干膏粉，加入常规辅料成分利用现有技术制备成片剂或胶囊剂。实施例14-18制备工艺同实施例13。

第二部分本发明中药组合物药效学研究

实施例19：本发明中药组合物对链脲霉素致糖尿病大鼠模型的治疗作用

1、实验性糖尿病动物模型制备

体重160-180gWistar大鼠,雌雄各半,先喂以高脂高糖饲料（蛋白选质5%、碳水化合物60%,其中蔗糖为30%、脂肪32%,其中炼猪油为30%）4周后，大鼠禁食18h。腹腔注射0.6%链脲霉素（STZ）30mg/kg，STZ溶于pH4.0，0.1mol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，每次药量在10min内用完。空白组大鼠腹腔注射等体积柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，正常饲养。5天后断尾取血测全血糖，以血糖值水平＞10.0mmol/L者为造模成功。

2、实验分组及给药

将造模成功大鼠按照血糖水平随机分为模型对照组，吡咯列酮组，中药组合物A组，中药组合物B组，中药组合物C组，中药组合物D组共6组，每组10只。各组分别给予下述治疗药物：

模型对照组：灌胃给予等体积生理盐水；

吡咯列酮组：灌胃给予吡咯列酮2.5mg/kg·d；

中药A组：灌胃给予实施例1制备的生药量为1g/kg·d的中药组合物散剂；

中药B组：灌胃给予实施例7制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物水剂； 

中药C组：灌胃给予实施例13制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物片剂；

中药D组：灌胃给予实施例18制备的生药量为10g/kg·d中药组合物胶囊剂。

上述给药组每天给药一次，连续10周。采血测定空腹血糖、进食后2h血糖、糖化血红蛋白（HbAlc）以及尿微量蛋白。

3、指标测定

3.1血糖的测定：将造模成功大鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有大鼠分别于治疗前和治疗后4周内每周取尾静脉血检测空腹血糖（FBG），进食后2h血糖（PBG）。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min（3000r/min），取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。

3.2糖化血红蛋白（HbAlc）的测定：末次给药后（分组，给药同血糖测定）禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说明书测定HbAlc。

3.3尿中微量清蛋白的测定：

试剂：a、10%（v/v）的冰醋酸溶液（PH2.8）；

b、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液（PH3.0）：称取22.72g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN₃100mg，室温密封可稳定1年；

c、溴酚蓝（1.924mmol/L）贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年；

d、溴酚蓝（0.231mmol/L）显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。

标本的采集和检测：于第1、3、7和10周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心（2000r/min）10min，取上清液置－20℃冰箱保存待测尿白蛋白。取相应浓度的白蛋白标准液400于对应的杯内，各加200显色剂，混匀（防止产生气泡），用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。

4、实验结果与讨论

4.1本发明中药组合物糖尿病大鼠血糖的影响

表1 本发明中药组合物对糖尿病大鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01；

^#与吡咯列酮组比较，P＜0.05，^##与吡咯列酮组比较，P＜0.01。

上述实验结果表明，中药组合物与吡咯列酮相比在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面效果更佳。具体表现为：

1)  无论是空腹血糖还是餐后2h血糖，吡咯列酮组和中药A、B、C、D组与模型组比较都有显著性差异，中药组与模型组比较有极显著差异；

2)  与吡咯列酮组相比，中药各组在降低空腹血糖方面有极显著性差异；

3)  与吡咯列酮组相比，中药A、B、C组在在降低餐后2h血糖方面有显著性差异，中药D吡咯列酮组相比有显著性差异。

4.2本发明中药组合物对糖尿病大鼠糖化血红蛋白的影响

表2  本发明中药组合物对糖尿病大鼠HbAlc的影响

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01；

^#与吡咯列酮组比较，P＜0.05，^##与吡咯列酮组比较，P＜0.01。

实验结果显示，中药组合物与吡咯列酮组相比在降低糖化血红蛋白方面效果更佳，中药组合物各成分间具有显著协同作用。具体表现为：

1)   与模型对照组相比，吡咯列酮组治疗后的糖化血红蛋白无统计学差异，中药各组的糖化血红蛋白含量均有显著性差异；

2)  与模型对照组相比，中药各组的糖化血红蛋白含量均有显著性差异，其中中药C组和中药D组具有极显著性差异。

4.3本发明中药组合物糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影响

表3 本发明中药组合物对糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影响

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01；

^#与吡咯列酮组比较，P＜0.05，^##与吡咯列酮组比较，P＜0.01。

实验结果显示，中药组合物在影响糖尿病大鼠尿微量白蛋白方面有很好的协同作用，其治疗效果显著优于阳性对照药吡咯列酮组。这表明中药组合物在延缓糖尿病病情发展、减少糖尿病并发症方面具有突出的治疗优势。具体表现在：

1)  与模型组相比，吡咯列酮组和中药各组的尿微量蛋白含量均有显著性差异，其中中药各组具有极显著性差异；

2)   与吡咯列酮组相比，中药B、C、D组的尿微量蛋白含量具有显著性差异。

实施例20  中药组合物对自发性高血压大鼠血压的治疗效果

1.实验动物及实验分组

自发性高血压大鼠60只，雄性，体重（300±20）g，适应性饲养一周后，随机分为6组，每组10只。将大鼠按照血压水平随机分为模型对照组，氨氯地平组，中药组合物A组，中药组合物B组，中药组合物C组，中药组合物D组共6组，每组10只。各组分别给予下述治疗药物：

模型对照组：灌胃给予等体积生理盐水；

吡咯列酮组：灌胃给予吡咯列酮2.5mg/kg·d；

中药A组：灌胃给予实施例1制备的生药量为1g/kg·d的中药组合物散剂；

中药B组：灌胃给予实施例7制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物水剂； 

中药C组：灌胃给予实施例13制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物片剂；

中药D组：灌胃给予实施例18制备的生药量为10g/kg·d中药组合物胶囊剂。

各组均为灌胃给药，每天一次，共10周。实验过程中，每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，根据体重调整药物用量。10周后处死动物，取心脏测左室重量，计算左室指数。

2.实验方法和实验结果

2.1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响

   温度控制在18℃-22℃，温度45%-65%，室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计（北京软隆有限公司提供）测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压，均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次，取其均值作为该样本的血压。

表4高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响（，n＝8）（mmHg）

^●与模型组比较p＜0.05，^●●与模型组比较p＜0.01；

^▼与吡咯列酮组比较p＜0.05 。

由以上结果可知，中药组合物在影响自发性高血压大鼠的高血压方面有很好的协同作用，其治疗效果显著优于阳性对照药吡咯列酮组。这表明中药组合物在延缓高血压病情发展、减少高血压并发症方面具有突出的治疗优势。具体表现在：与模型组相比，吡咯列酮组和中药各组的高血压均有显著性差异，其中中药各组具有极显著性差异。与吡咯列酮组相比，中药B、C、D组的高血压降低效果更为优异。