具有温度敏感性的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)的制备方法

技术领域

本发明属于高分子材料合成领域，涉及功能性长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺) 的制备方法，具体涉及一种具有温度敏感性的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)的制 备方法。

背景技术

设计和合成具有温度敏感性的长链超支化大分子是制备功能性药用大分子、聚合 物基纳米材料和大分子前药有效手段。

文献1“Kong L Z,Sun M,Qiao H M et al.Synthesis and Characterization of  Hyperbranched Polystyrene via Click Reaction of AB₂Macromonomer.J.Polym.Sci.,Part A: Polym.Chem.2010,48:454～462”公开了一种以聚苯乙烯为大分子单体，在氮气保护 条件下利用点击化学反应合成长链超支化聚苯乙烯的方法。该方法能够简化合成步骤， 但得到的长链超支化聚苯乙烯不具有功能性，限制了其在生物医学、功能纳米材料领 域的应用。

文献2“Jikei M,Suzuki M,Itoh K et al.Synthesis of Hyperbranched Poly(L-lactide)s  by Self-Polycondensation of AB₂Macromonomers and Their Structural Characterization by  Light Scattering Measurements.Macromolecules.2012,45:8237～8244”公开了一种以聚 乳酸为AB₂大分子单体，利用酯化反应合成长链超支化聚丙交酯的方法。该方法合成 步骤较简便，但得到的长链超支化聚丙交酯不具有环境响应性且产物无反应性端基， 较难对该长链超支化聚合物进行功能化改性。

文献3“Wurm F,Lo′pez V F J,Frey H.Branched and Functionalized Polybutadienes  by a Facile Two-Step Synthesis.Macromol Chem Phys.2008,209:675～684.”公开了一种 以一端含有Si-H端基的聚丁二烯为大分子单体，利用硅氢加成得到长链超支化聚丁二 烯。该方法合成简便，但主链丁二烯不具有刺激响应性，限制了其应用。

发明内容

要解决的技术问题

为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种具有温度敏感性的长链超支化聚 (N-异丙基丙烯酰胺)的制备方法，

技术方案

一种具有温度敏感性的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)的制备方法，其特征在 于步骤如下：

步骤1：按摩尔比1.2:1.2:0.25混合二炔丙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，并加入 二炔丙胺质量3～3.5倍的二氯甲烷作为溶剂，搅拌溶解在冰浴条件下滴加2-溴代异丁 酰溴，溶解后在室温下继续搅拌反应24h，反应完毕后向单口烧瓶中加入反应溶剂二 氯甲烷体积1～2倍的蒸馏水并继续搅拌20min～30min，将得到的混合溶液用分液漏斗 萃取，取有机相，如此反复三次，并将最终有机相用无水硫酸钠干燥，得淡黄色透明 溶液；用旋转蒸发仪将透明溶液浓缩，以乙酸乙酯-石油醚共混溶液为洗脱剂，过硅胶 柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂得淡黄色油状液体，得到二炔丙基-2-溴代异丁酰 胺引发剂；所述2-溴代异丁酰溴与二炔丙胺的摩尔比为1:1.2；所述乙酸乙酯-石油醚 共混溶液为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:1；

步骤2：在Schlenk管中按摩尔比1:50:1.5:1.5加入步骤1得到的二炔丙基-2-溴代 异丁酰胺引发剂、N-异丙基丙烯酰胺、溴化亚铜和三（2-二甲基氨基）乙基胺，并加 入N-异丙基丙烯酰胺单体质量1～1.5倍的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂；将上述物质 溶解后所得体系用Schlenk技术除氧，并在氩气保护密封下于60℃下继续搅拌反应 24h，反应结束后加入四氢呋喃进行稀释；以四氢呋喃为淋洗液用中性三氧化二铝吸附 柱除去铜离子，得到深黄色滤液；所述四氢呋喃用量为N,N-二甲基甲酰胺的2～3倍； 再将深黄色滤液用旋转蒸发仪浓缩后，装入截留分子量为400D的透析袋中，在四氢 呋喃-水共混溶液中透析三天，所述四氢呋喃与水体积比为1:1；然后再用水透析3～4 天，冷冻干燥后得到淡黄色固体，得到一个端基含双炔基的聚（N-异丙基丙烯酰）线 型大分子单体；

步骤3：在Schlenk管中以摩尔比1:10加入步骤2得到的线型大分子单体及叠氮 钠，并加入线型大分子单体质量2～3倍的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂；溶解后所得 体系用Schlenk技术除氧，氩气保护密封并在50℃下搅拌反应48h，之后用截留分子 量为400D的透析袋在纯水中透析3～5天，冷冻干燥后得到淡黄色固体，得到两个端 基分别含单叠氮基和双炔基的AB2型聚（N-异丙基丙烯酰）线型大分子单体；

步骤4：在Schlenk管中以摩尔比1:1.5:1.5加入步骤3得到的线型大分子单体、溴 化亚铜以及N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺，并加入线型大分子单体质量2～3倍的 N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂；溶解后所得体系用Schlenk技术除氧，氩气保护密封并 在100℃下搅拌反应24h～26h，反应结束后加入四氢呋喃进行稀释，所述四氢呋喃用量 为N,N-二甲基甲酰胺的2～3倍；再以四氢呋喃为淋洗液用中性三氧化二铝吸附柱除去 铜离子，得到深黄色滤液，将滤液用旋转蒸发仪浓缩后，装入截留分子量为400D的 透析袋中，在四氢呋喃-水共混溶液中透析三天，所述四氢呋喃与水体积比为1:1；然 后用纯水透析3～4天，冻干后得到的淡黄色固体即为长链超支化聚（N-异丙基丙烯酰）。

步骤2中加入N，N-二甲基甲酰胺的时间为15min～25min。

所述Schlenk管采用干燥的Schlenk管。

步骤a中所述在分液漏斗中萃取3次是指：将溶液和水充分混合之后，收集有机 相，再将收集的有机相和水混合，然后再次收集有机相的反复萃取操作。

所述反复萃取操作为3次。

所述Schlenk技术是指：将反应物先用液氮冷冻以后，在氩气气氛下，抽真空， 再通入氩气，然后再次液氮冷冻，这样冷冻后解冻，再冷冻的反复操作。

所述Schlenk技术的反复操作为3次。

有益效果

本发明提出的一种具有温度敏感性的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)的制备方 法，采用原子转移自由基聚合和点击化学原理，提供了一种制备具有温度敏感性的长 链超支化聚（N-异丙基丙烯酰胺）的简便高效的方法。这种长链超支化聚合物主要由 碳-氢键构成，其中端基上含有可反应的炔基基团(该化合物分子式示意图见图4)。其 外观为淡黄色固体，易溶于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，不溶于乙醚，数均分 子量为44670，重均分子量为54750。

本发明的有益效果是：采用原子转移自由基聚合和点击化学原理直接合成具有温 度敏感性长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)，提高了聚合效率，聚合物的聚合度具有 较高的可调控性，还能有效利用点击化学反应快速对其外端进行改性。其中，超支化 聚合物骨架是具有温度敏感性的N-异丙基丙烯酰胺，可以对药物分子进行控制释放； 端基上含有反应性炔基基团，可进一步通过点击化学方法设计合成出超分子功能体系， 且多种活性药物分子也可直接与超支化聚合物外端发生化学键合制备大分子前药，使 药物分子的释放更具靶向性。

附图说明

图1是本发明方法实施例1所制备的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)的核磁谱 图。

图2是本发明方法实施例1所制备的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)的分子量 淋洗曲线图。

图3是本发明方法实施例1所制备的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)水溶液透 光率随时间变化的曲线图。

图4是本发明方法制备的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)的分子结构示意图。

具体实施方式

现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：

实施例一：

分别称取二炔丙胺744mg、吡啶79.1mg以及4-二甲氨基吡啶244mg置于干燥的 单口烧瓶中，加入20mL二氯甲烷作为溶剂，另取一干燥的烧杯加入2-溴代异丁酰溴 2207.04mg，在冰浴、磁力搅拌条件下向单口烧瓶中滴加2-溴代异丁酰溴。将上述物 质溶解后所得体系在室温下继续搅拌反应24h。反应完毕之后向溶液中加入30mL蒸 馏水并继续搅拌20min，将得到的混合溶液用分液漏斗萃取，取有机相，如此反复三 次，并将最终有机相用无水硫酸钠干燥，得淡黄色透明溶液。用旋转蒸发仪将透明溶 液浓缩，以乙酸乙酯-石油醚共混溶液为（乙酸乙酯与石油醚体积比为1:1）洗脱剂， 过硅胶柱，取前50ml滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂得到1.96g淡黄色油状液体，此即 为二炔丙基-2-溴代异丁酰胺引发剂。

在干燥的Schlenk管中加入242mg二炔丙基-2-溴代异丁酰胺引发剂、5658mg N- 异丙基丙烯酰胺、345.6mg三（2-二甲基氨基）乙基胺、216mg溴化亚铜和5mL N， N-二甲基甲酰胺，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空， 然后向上述体系中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次，并在60℃ 下继续搅拌反应24h。反应结束后加入10ml四氢呋喃进行稀释。以四氢呋喃为淋洗液 用中性三氧化二铝吸附柱除去铜离子，得到深黄色滤液，将滤液用旋转蒸发仪浓缩后， 装入截留分子量为400D的透析袋中，在四氢呋喃-水共混溶液（四氢呋喃与水体积比 为1:1）中透析3天，然后再在纯水中透析3天，冻干后得到985.74mg淡黄色端基含 双炔基的聚（N-异丙基丙烯酰）线型大分子单体。

在干燥的Schlenk管中加入985.74mg上述大分子单体、112mg叠氮钠以及2mL 的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液 氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反 复三次，并在50℃下搅拌反应48h，之后用截留分子量为400D的透析袋在纯水中透 析5天，冻干后得911.45mg淡黄色端基同时含双炔基和单叠氮基团的聚（N-异丙基丙 烯酰）线型大分子单体。

在干燥的Schlenk管中加入716.79mg上述大分子单体、26.244mg溴化亚铜、 31.53mg N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺以及1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂， 将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系 中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次，并在100℃下搅拌反应 24h～26h，反应结束后加入5ml四氢呋喃进行稀释，以四氢呋喃为淋洗液用中性三氧 化二铝吸附柱除去铜离子，得到深黄色滤液，将滤液用旋转蒸发仪浓缩后，装入截留 分子量为400D的透析袋中，在四氢呋喃-水共混溶液（四氢呋喃与水体积比为1:1） 中透析3天，然后用纯水透析3天，冻干后得570.81mg深黄色长链超支化聚（N-异 丙基丙烯酰）固体。

从图1的核磁谱图、图2的GPC图可以看出，本实施例所制备的这种含温度敏感 性的长链超支化聚(N-异丙基丙烯酰胺)结果产物与所设计的预期产物结构一致，分子 量较大的聚合物。

从图3的溶液透光率随时间变化的曲线图可容易看出含温度敏感性的长链超支化 聚(N-异丙基丙烯酰胺)LCST为33℃。

实施例二：

分别称取二炔丙胺744mg、吡啶79.1mg以及4-二甲氨基吡啶244mg置于干燥的 单口烧瓶中，加入20mL二氯甲烷作为溶剂，另取一干燥烧杯加入2-溴代异丁酰溴 2207.04mg，在冰浴、磁力搅拌条件下向单口烧瓶中滴加2-溴代异丁酰溴。将上述物 质溶解后所得体系在室温下继续搅拌反应24h。向反应完毕之后的溶液中加入30mL 蒸馏水并继续搅拌20min，将得到的混合溶液液用分液漏斗萃取，取有机相，如此反 复三次，并将最终有机相用无水硫酸钠干燥，得淡黄色透明溶液。用旋转蒸发仪将透 明溶液浓缩，以乙酸乙酯-石油醚共混溶液为（乙酸乙酯与石油醚体积比为1:1）为洗 脱剂，过硅胶柱，取前50ml滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂得淡黄色油状液体，得到 1.59g二炔丙基-2-溴代异丁酰胺引发剂。

在干燥的Schlenk管中加入325mg二炔丙基-2-溴代异丁酰胺引发剂、4559.2mgN- 异丙基丙烯酰胺、463.1mg三（2-二甲基氨基）乙基胺、289.44mg溴化亚铜和5mL N， N-二甲基甲酰胺，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空， 然后向上述体系中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次，并在60℃ 下继续搅拌反应24h。反应结束后加入10ml四氢呋喃进行稀释。以四氢呋喃为淋洗液 用中性三氧化二铝吸附柱除去铜离子，得到深黄色滤液，将滤液用旋转蒸发仪浓缩后， 装入截留分子量为400D的透析袋中，在四氢呋喃-水共混溶液（四氢呋喃与水体积比 为1:1）中透析3天，然后再在纯水中透析3天，冻干后得到272mg淡黄色端基含双 炔基的聚（N-异丙基丙烯酰）线型大分子单体。

在干燥的Schlenk管中加入270mg上述大分子单体、49.74mg叠氮钠以及2ml的 N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷 冻后抽真空，然后向上述体系中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三 次，并在50℃下搅拌反应48h，之后用截留分子量为400D的透析袋在纯水中透析5 天，冻干后得200mg淡黄色端基同时含双炔基和单叠氮基团的聚（N-异丙基丙烯酰） 线型大分子单体。

在干燥的Schlenk管中加入175.18mg上述大分子单体、10.412mg溴化亚铜、 12.5079mgN,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺以及1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺作为溶 剂。将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述 体系中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次，并在100℃下搅拌反应 24h。反应结束后加入5ml四氢呋喃进行稀释，以四氢呋喃为淋洗液用中性三氧化二铝 吸附柱除去铜离子，得到深黄色滤液，将滤液用旋转蒸发仪浓缩后，装入截留分子量 为400D的透析袋中，在四氢呋喃-水共混溶液（四氢呋喃与水体积比为1:1）中透析3 天，然后再在纯水中透析3天，，冻干后得85.61mg深黄色长链超支化聚（N-异丙基 丙烯酰）固体。

实施例三：

分别称取二炔丙胺744mg、吡啶79.1mg以及4-二甲氨基吡啶244mg置于干燥的 单口烧瓶中，加入20mL二氯甲烷作为溶剂，另取一干燥烧杯加入2-溴代异丁酰溴 2207.04mg，在冰浴、磁力搅拌条件下向单口烧瓶中滴加2-溴代异丁酰溴。将上述物 质溶解后所得体系在室温下继续搅拌反应24h。向反应完毕之后的溶液中加入30mL 蒸馏水并继续搅拌20min，将得到的混合溶液用分液漏斗萃取，取有机相，如此反复 三次，并将最终有机相用无水硫酸钠干燥，得淡黄色透明溶液。用旋转蒸发仪将透明 溶液浓缩，以乙酸乙酯-石油醚共混溶液为（乙酸乙酯与石油醚体积比为1:1）为洗脱 剂，过硅胶柱，取前50ml滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂得淡黄色油状液体，得到1.86g 二炔丙基-2-溴代异丁酰胺引发剂。

在干燥的Schlenk管中加入484mg二炔丙基-2-溴代异丁酰胺引发剂、3394.8mgN- 异丙基丙烯酰胺单体、691.2mg三（2-二甲基氨基）乙基胺、432mg溴化亚铜和5mL N， N-二甲基甲酰胺。将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空， 然后向上述体系中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次，并在60℃ 下继续搅拌反应24h。反应结束后加入10ml四氢呋喃进行稀释，以四氢呋喃为淋洗液 用中性三氧化二铝吸附柱除去铜离子，得到深黄色滤液，将滤液用旋转蒸发仪浓缩后， 装入截留分子量为400D的透析袋中，在四氢呋喃-水共混溶液（四氢呋喃与水体积比 为1:1）中透析3天，然后再在纯水中透析3天，冻干后得到577.54mg淡黄色端基含 双炔基的聚（N-异丙基丙烯酰）线型大分子单体。

在干燥的Schlenk管中加入453.64mg上述大分子单体、120.534mg叠氮钠以及2ml 的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液 氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反 复三次，并在50℃下搅拌反应48h，之后用截留分子量为400D的透析袋透析5天。 冻干后得336mg淡黄色端基同时含双炔基和单叠氮基团的聚（N-异丙基丙烯酰）线型 大分子单体。

在干燥的Schlenk管中加入312mg上述大分子单体、26.7192mg溴化亚铜、 32.10mgN,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺以及1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。 将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系 中通氩气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次，并在100℃下搅拌反应24h。 反应结束后加入5ml四氢呋喃进行稀释，以四氢呋喃为淋洗液用中性三氧化二铝吸附 柱除去铜离子，得到深黄色滤液，将滤液用旋转蒸发仪浓缩后，装入截留分子量为400D 的透析袋中，在四氢呋喃-水共混溶液（四氢呋喃与水体积比为1:1）中透析3天，然 后再在纯水中透析3天，冻干后得158mg深黄色长链超支化聚（N-异丙基丙烯酰）固 体。

在实施例步骤1中的在分液漏斗中萃取3次，是指：将溶液和水充分混合之后， 收集有机相，再将收集的有机相和水混合，然后再次收集有机相，这样反复萃取操作 3次。

在实施例的Schlenk技术，是指：将反应物先用液氮冷冻以后，在氩气气氛下， 抽真空，再通入氩气，然后再次液氮冷冻，这样反复冷冻-解冻-冷冻操作3次。