法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-01-02
授权
授权
2014-04-30
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D213/44 申请日:20120329
实质审查的生效
2014-01-22
公开
公开
本发明涉及用于合成1.4-萘醌及其代谢物的新方法和其在治疗中 的应用。
恶性疟原虫和曼氏血吸虫是吸食血液的寄生虫，其消化宿主的血 红蛋白且将有毒性的血红素解毒成称为疟原虫色素的不溶性聚合物。
疟原虫属寄生虫在人类宿主的生命周期期间暴露于高通量的活性 氧簇，因此，需要高活性的细胞内抗氧化系统。最重要的抗氧化系统 由二硫化物还原酶再生的硫醇组成；它们包括3种经证实的药物靶标， 疟原虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的谷胱甘肽还原酶(GR) 和人红细胞的谷胱甘肽还原酶以及恶性疟原虫的硫氧还蛋白还原酶 (Schirmer等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34.141-54； Krauth-Siegel等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2005，44，690-715)。 一种经证实的抗疟原虫恶性疟原虫的靶标是酶谷胱甘肽还原酶，其消 耗NADPH，将谷胱甘肽二硫化物还原成其硫醇形式谷胱甘肽。谷胱 甘肽参与氯喹耐药性的发展：恶性疟原虫中谷胱甘肽含量的升高，导 致对氯喹的耐药性增加，而耐药菌株中的谷胱甘肽耗尽会恢复对氯喹 的敏感性(Meierjohan等人Biochem.J.200，368，761-768)。除了别的 以外，高细胞内谷胱甘肽水平取决于GR和还原的硫氧还蛋白对谷胱 甘肽二硫化物的有效还原(Kanzok等人Science2001，291，643-646)。 目前对临床试验中的常用抗疟药氯喹、阿莫地喹、青蒿琥酯研究了GR 抑制剂如亚甲蓝对耐药性的反转的贡献(Zoungrana等人PLoS One， 2008.3：e1630；Meissner等人Malar J.2006.5：84；Akoachere等人 Antimicrob.Agents Chemother.2005，49，4592-7)。在培养物中采用恶 性疟原虫的寄生虫测定中，甲萘醌的衍生物本身显示出是人和恶性疟 原虫谷胱甘肽还原酶的有效抑制剂，其在低微摩尔范围起作用(Biot 等人J.Med.Chem.47.5972-5983；Bauer等人J.Am.Chem.Soc. 2006.128.10784-10794)。在体外疟疾测定中，联合4-氨基喹啉和甲萘 醌-基GR抑制剂的复方药物在低摩尔范围下显示出高抗疟功效 (Davioud-Charvet等人J.Med.Chem.2001，44，4268-4276；Friebolin 等人，J.Med.Chem.2008.51.1260-77；Wenzel等人J.Med.Chem. 2010.53，3214-26)。
疟原虫恶性疟原虫在其红细胞周期中消化其宿主细胞的大量血红 蛋白，作为必需营养素的来源(Zarchin等人Biochem.Pharmacol.198， 35，2435-2442)。消化是一个复杂的过程，其包含几种蛋白酶且发生在 寄生虫的食物泡中，导致形成对寄生虫有毒的副产物铁II亚铁原卟啉 (FPIX)(Goldberg等人Parasitol.Today.1992，8，280-283)，其立即 氧化成FPIX(Fe3+)。由于FPIX的毒性，寄生虫已经形成了解毒过程， 其中FPIX(Fe3+)(高铁血红素)被聚合形成疟原虫色素或疟色素的惰性 晶体(Dorn等人Nature1995，374，269-271)。FPIX(Fe2+)是血色素 聚合的抑制剂(Monti等人Biochemistry1999.38，8858-8863)。早期的 观察表明，游离的FPIX(Fe3+)能与携带氮的芳族化合物例如吡啶、4- 氨基喹啉形成复合物(Cohen等人Nature1964，202，805-806；Egan 等人J.Inorg.Biochem.2006，100，916-926)且现在公认，4-氨基喹啉 可以与FPIX形成μ-氧化二聚体(μ-oxodimer)，从而阻止疟原虫色素 的形成。因此，游离的血红素在食物泡中的集中导致杀死寄生虫 (Vippagunta等人Biomed.Biochim.Acta2000，1475，133-140)。在活 性氧簇的存在下，铁-卟啉复合物(例如游离血红素)是氧化反应的催化 剂。它们在寄生虫的食物泡中大量释放，认为它们在疟疾食物泡的特 定酸性条件下会强烈地影响药物的活性。药物代谢物可以比它的前体 更有活性(前药效应)或毒性(Bernadou等人Adv.Synth.Catal.2004， 346，171-184)。
在疟疾的治疗中，高铁血红蛋白(Fe3+)向血红蛋白(Fe2+)的还原非 常重要。因为疟原虫更加能够使用高铁血红蛋白作为营养素，并比消 化血红蛋白更快地消化高铁血红蛋白，高铁血红蛋白的还原可以用于 减慢寄生虫的高铁血红蛋白消化，这通过降低它的浓度来实现。靶向 高铁血红蛋白的还原的第二个原因是高铁血红蛋白(血红蛋白的三价 铁形式)不能运输氧。在间日疟原虫(Plasmodium vivax)感染期间会发 现高水平的高铁血红蛋白(Anstey等人Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg. 1996，90，147-151)。由于贫血导致的血液的携氧能力降低，被来自甚 至最适浓度的高铁血红蛋白的携氧能力的降低进一步恶化，导致对组 织的氧供应受损；这是在脑型疟疾中观察到的特定情况。
存在于疟原虫属中的两个主要的抗氧化防御由谷胱甘肽和硫氧还 蛋白系统提供。这两个系统都是NADPH-依赖性的，并且都由同型二 聚体FAD-依赖性氧化还原酶即谷胱甘肽还原酶(PfGR)和硫氧还蛋白 还原酶(pfrrxR)推动。来自人红细胞和疟原虫的两种GR是影响红细 胞的疟原虫存活的主要蛋白质，并且确定为抗疟药的靶标。它们在细 胞胞液中通过催化如下生理反应保持氧化还原平衡：NADPH+H++ GSSG→NADP++2GSH，特别是在红细胞内的疟原虫周期中血红 蛋白消化的促氧化过程期间。寄生虫通过表现出两种主要的解毒途径， 即在食物泡中形成疟原虫色素和在细胞胞液中的有效硫醇网状结构而 避开所释放血红素的毒性疟原虫色素的形成被4-氨基喹啉比如氯喹 (CQ)和血红素FPIX(Fe2+)所抑制。由GR保持的硫醇网状结构受到大 量氧化还原-循环物质(redox-cyclers)的抑制，所述氧化还原-循环物质 包括在本发明人提交的专利申请中公开的1，4-萘醌、吩噻嗪(phenothiazinium)衍生物如亚甲蓝(MB)和天然吩嗪绿脓素(PYO)和硝 基芳香化合物。亚甲蓝，一种有效的GR破坏性底物，是20世纪初在 人类药物中使用的第一个合成抗疟药，但是其在40年代氯喹开始使用 时被放弃。已知其还原形成(LMB)将高铁血红蛋白(MetHb)和血红素 (FPIX)种类的Fe3+还原成Fe2+。
由于疟原虫恶性疟原虫在人红细胞中繁殖，大部分药物针对寄生 虫生命周期的这一阶段。
最常施用的药物是氯喹和4-氨基喹啉衍生物，及青蒿素和蒿甲醚 (arthemether)衍生物。现有的疟疾疗法(WHO推荐的)是基于联合治 疗：青蒿素联合疗法(ACT)。高度多药耐药性疟原虫属菌株遍布全世 界。例如，最新研究显示对蒿甲醚(青蒿素类似物)的耐药性恶性疟原 虫菌株出现在French Guiana和Senegal(Jambou等人Lancet.2005， 366，1960-3；XX)。而且，从2001年至2007年，在柬埔寨观察到对青 蒿琥酯、甲氟喹、氯喹和奎宁的体外敏感性降低的恶性疟原虫分离物 (Noranate N等人PLoS One2007，2：e139；Lim等人Antimicrob. Agents Chemother.2010，54，2135-42)。
血吸虫病的化疗目前仅基于一种药物吡喹酮(PZQ)。两种寄生虫 发展的耐药性都出现了，急需新的抗寄生虫药。虽然PZQ在血吸虫病 治疗中非常有效且具有非常低的毒性，但是其对于寄生虫幼虫的作用 有限。这导致在高传染区域的无效治疗。进一步，有证据说明在埃及 进化出PZQ-耐药性寄生虫，表明迫切需要开发新的杀血吸虫试剂。 在肯尼亚也记录了针对PZQ的临床耐药性(Melman SD等人PLoS Negl.Trop.Dis.2009，3：e504)。基于青蒿素的抗血吸虫药具有良好的抗 寄生虫幼虫的活性，但是抗成年寄生虫的活性有限。如果出现多药耐 药性寄生虫，则使用同一分子(例如：青蒿素)同时治疗疟疾和血吸虫 病将使抗疟药的应用存在风险。
因此，仍然需要具有抗疟疾和血吸虫病的功效而没有现有药物的 缺点的化合物。进一步，需要容易配制药物组合物的化合物。
在国际申请WO2009／118327中，本发明人公开了基于2-甲基-1，4- 萘醌母核(称为甲萘醌)的一系列新化合物。这些化合物是3-苄基甲萘 醌衍生物(benzylNQ)，其大部分是一步合成的，且具有令人满意的产 率。在体外试验中试验了该系列化合物抗氯喹-敏感菌株3D7、氯喹- 耐药菌株K1、多药-耐药菌株Dd2和在体外抗Pf-GHA寄生虫菌株。 所述化合物显示出在低nM范围的抗疟作用，但是在μM范围下显示 出中等细胞毒性且在治疗剂量没有红细胞溶血。也在伯氏疟原虫(P， berghei)感染的小鼠模型中试验了大多数活性化合物，显示出在30 mg／kg(ip和po)下寄生虫血症显著降低。
现在，本发明人开发了用于全合成多取代的3-苄基甲萘醌衍生物 和氮杂类似物的新方法。他们也研究了这些化合物的可能的代谢，合 成推定的代谢物和研究作用机制。在血色素聚合测定中试验了代谢物 苯并[c]-呫吨-7-酮(苯并呫吨酮)。
本发明人还研究了在国际专利WO2009／118327和本专利申请中 描述的分子作为靶向吸食血液的寄生虫的杀寄生虫剂的新用途，以在 人类和兽医医学中分别作为预防剂和治疗剂来治疗人类和动物(牛、宠 物)，所述吸食血液的寄生虫包括原生动物疟原虫属、艾美球虫属和巴 贝虫属、包括蠕虫血吸虫属的蠕虫、以及更广泛地吸食外周血的寄生 虫像跳蚤和扁虱。在WO2009／118327中公开的化合物及其对疟原虫 属的活性从本申请的范围中排除。
在出版物Journal of Medicinal Chemistry1991，Vol.34，N°1p. 270中，公开了一种属于吡啶基甲基萘醌的代号为n°25的产品。
因此，本发明的第一个目的是式(I)的化合物：
其中：
-或者X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，
-或者X1、X2、X3和X4中一个代表氮原子，而其它三个代表碳 原子，
-或者X1和X4代表氮原子，且X2和X3都代表碳原子，
-17位的O和X10之间的键-----代表无键或单键，
-键代表单键或双键，
-X5代表CO或CH2或CHOH，
-X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子或其中之一代表氮原子 而其它四个为碳原子，
条件是
i)当O17和X10之间的键----代表单键时，则C1／O18和C4／O17 位的原子之间的键为单键，C1／C2和C3／C4位的碳之间的键为双 键，C2／C3位的碳之间的键为单键，并且R代表氢原子或乙酰基，X10不为氮原子，和
ii)当O17和X10之间的键----代表无键时，则R不存在，C1／O18 和C4／O17的原子之间的键为双键，C1／C2和C3／C4位的碳之间 的键为单键，C2／C3位的碳之间的键为双键，和
X1、X2、X3和X4当其为碳原子时其任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
X6、X7、X8、X9、X10-除了当原子O17和X10通过单键结合且 X10为季碳原子时之外-任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
-二氟甲氧基，
-二氟甲基，
--COOH，
--COO(C1-C4)烷基，
--CONR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CSNR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CONR1Het，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4)烷基， Het代表吡啶-2-基基团，所述基团任选地被氨基在-6位或被-CONH2 基在-5位取代，
--NO2，
--CN，
--NR2R3，其中R2和R3各自独立地代表氢原子、选自Boc基团 和(C1-C4)烷基的氨基保护基，或者R2和R3与载有它们的氮原子形成 选自吗啉、哌啶和哌嗪基团的环基团，所述环基团为任选取代的，
-芳基或被一个或多个选自下述的基团取代的芳基：(C1-C4)烷 基、-NO2基团、-COOR4(其中R4选自氢原子和直链或支链的(C1-C4) 烷基)、-NR5R6(其中R5和R6独立地选自氢原子和直链或支链的 (C1-C4)烷基)，
-选自吗啉基或哌啶基或哌嗪基的杂环基，每个所述基团任选 地被一个或多个选自下述的取代基取代：直链或支链的(C1-C4)烷基、 -COOCH2CH3或基团
及其可药用衍生物，
其用作靶向吸食血液的寄生虫的杀寄生虫剂，
条件是，当吸食血液的寄生虫为疟原虫属时，则当X1、X2、X3和X4全部为碳原子，或者当X1为氮原子且X2、X3和X4全部为碳原 子时，则X6、X7、X8、X9和X10中的至少一个代表氮原子。
本发明还涉及式(Ip)的化合物：
其中：
-或者X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，
-或者X1、X2、X3和X4中任一个代表氮原子而其它三个代表碳 原子，
-或者X1和X4代表氮原子，且X2和X3都代表碳原子，
-17位的O和X10之间的键-----代表无键或单键，
-键代表单键或双键，
-X5代表CO或CH2或CHOH，
-X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子或其中之一代表氮原子 而其它四个为碳原子，
条件是
i)当O17和X10之间的键----代表单键时，则C1／O18和C4／O17 位的原子之间的键为单键，C1／C2和C3／C4位的碳之间的键为双 键，C2／C3位的碳之间的键为单键，并且R代表氢原子或乙酰基而 X10不为氮原子，和
ii)当O17和X10之间的键----代表无键时，则R不存在和原子 C1／O18和C4／O17之间的键为双键，C1／C2和C3／C4位的碳之间 的键为单键，C2／C3位的碳之间的键为双键，和
X1、X2、X3和X4当其为碳原子时任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
X6、X7、X8、X9、X10-除了当原子O17和X10被单键结合且X10为季碳原子时之外-任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
-二氟甲氧基，
-二氟甲基，
--COOH，
--COO(C1-C4)烷基，
--CONR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CSNR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CONR1Het，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4)烷基， Het代表吡啶-2-基基团，所述基团任选地被氨基在-6位或被-CONH2基在-5位取代，
--NO2，
--CN，
--NR2R3，其中R2和R3各自独立地代表氢原子、选自Boc基 团和(C1-C4)烷基的氨基保护基，或者R2和R3与载有它们的氮原子形 成选自吗啉、哌啶和哌嗪基团的环基团，所述环基团为任选取代的，
-芳基或被一个或多个选自下述的基团取代的芳基：(C1-C4)烷 基、-NO2基团、-COOR4(其中R4选自氢原子和直链或支链的(C1-C4) 烷基)、-NR5R6(其中R5和R6独立地选自氢原子和直链或支链的(C1-C4) 烷基)，
-选自吗啉基或哌啶基或哌嗪基的杂环基，每个所述基团任选 地被一个或多个选自下述的取代基取代：直链或支链的(C1-C4)烷基、 -COOCH2CH3或基团
及其可药用衍生物，
其用作靶向吸食血液的寄生虫的杀寄生虫剂，
条件是，当吸食血液的寄生虫为疟原虫属时，则当X1、X2、X3和X4全部为碳原子时，或当X1为氮原子且X2、X3和X4全部为碳原子时， 则X6、X7、X8、X9和X10中的至少一个代表氮原子。
根据本发明，吸食血液的寄生虫包括原生动物疟原虫属、艾美球 虫属和巴贝虫属、包括蠕虫血吸虫属的蠕虫，以及更广泛地包括吸食 外周血液的寄生虫如跳蚤和扁虱。因此，根据本发明的化合物可用于 在人类和兽医医学中分别作为预防剂和治疗剂来治疗人类和动物(牛、 宠物)。下述吸食血液的寄生虫可以被提及：曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、埃及血吸虫(Schistosoma haematobium)、日本血吸虫 (Schistosoma japonicum)、湄公河血吸虫(Schistosoma mekongi)、间插 血吸虫(Schistosoma intercalatum)、牛血吸虫(Schistosoma bovis)和 Schistosoma nasale、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原 虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫 (Plasmodium malariae)、分歧巴贝虫(Babesia divergens)、田鼠巴贝虫 (Babesia microti)及作为特别是在驯养的幼年哺乳动物、食草动物和禽 类中高致病性球虫病的主因的所有艾美球虫属种类。
根据本发明，“可药用盐”为本发明化合物的可药用有机的或无机 的酸或碱盐。代表性的可药用盐包括，例如碱金属盐，碱土盐，铵盐， 水溶性盐和水不溶性盐比如乙酸盐、amsonate(4，4-二氨基二苯乙烯- 2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐(benzonate)、碳酸氢盐、硫酸氢 盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、 樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、 盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马 酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐 (glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐 (hexylresorcinate)、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、 碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、 马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫 酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2- 萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2- 羟基-3-萘甲酸盐、扑酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐／二磷酸盐、 苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对-甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬 脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、sulfosaliculate、suramate、 丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和 戊酸盐。可药用盐可以在其结构中具有多于一个荷电原子。在这一情 况下，可药用盐可以具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一 个或多个荷电原子和／或一个或多个抗衡离子。
根据本发明，术语“卤素”指溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。
根据本发明，术语“烷基”指具有指定数量碳原子的直链或支链饱 和烃。(C1-C4)烷基意味着包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可以为未取代的或任选地被一个或 多个选自卤素原子、羟基或氨基的取代基取代。
术语“烷氧基”指具有指示数量的碳原子的-O-烷基。(C1-C4)烷氧 基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁 基、-O-叔丁基。
术语“硫烷氧基”指具有指示数量的碳原子的S-O-烷基。硫代 (C1-C4)烷氧基包括S-O-甲基、S-O-乙基、S-O-丙基、S-O-异丙基、 S-O-丁基、S-O-仲丁基、S-O-叔丁基。
术语“芳基”指6-至18-元单环、二环、三环或多环芳烃环系统。 芳基的实例包括苯基、萘基、芘基、蒽基、喹啉基和异喹啉基。
术语“杂芳基”指小型(small sized)杂环，包括二-和三-吡咯、四 唑、噻吩、呋喃、咪唑。
在根据本发明的一个有利的实施方案中，用作抗血吸虫药的化合 物为式(I)的化合物，其中：
-X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，X2或X3任选地被卤素原子 或直链或支链的(C1-C4)烷氧基取代，
-17位的O和X10之间的键----代表无键和原子C1／O18和C4／O17 之间的键是双键，C1／C2和C3／C4位的碳之间的键是单键，C2／C3 位的碳之间的键是双键，则R不存在，和
-X5代表CO或CH2或CHOH，
-X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子，X6、X7、X8、X9的至 少一个任选地被选自下述的取代基取代：卤素原子、直链或支链的 (C1-C4)烷基、直链或支链的(C1-C4)烷氧基、-三氟甲基、-三氟甲氧基、 -COOH、-CN、-NO2，、-NR2R3(R2和R3各自独立地代表氢原子)、选 自Boc基团和(C1-C4)烷基的氨基保护基，或者R2和R3与载有它们的 氮原子形成选自吗啉、哌啶和哌嗪基团的环基团，所述环基团为任选 取代的。
在根据本发明的另一个有利的实施方案中，用作抗血吸虫药的化 合物为式(I)的化合物，其中：
X1代表氮原子且X2、X3和X4代表碳原子，X2、X3和X4则至少 一个任选地被直链或支链的(C1-C4)烷基取代，
-17位的O和X10之间的键----代表无键和原子C1／O18和C4／O17 之间的键是双键，C1／C2和C3／C4位的碳之间的键是单键，
-X5代表CH2，
-X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子，X6、X7、X8、X9的至 少一个任选地被选自下述的取代基取代：卤素原子、直链或支链的 (C1-C4)烷氧基和三氟甲基。
某些化合物是新的，并且也是本发明的一部分。
因此，本发明的另一个目的是式(Ia)的新化合物：
其中
-或者X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，
-或者X1代表碳原子，X2、X3和X4之一代表氮原子而其它两个 代表碳原子，
-或者X1和X4代表氮原子，且X2和X3代表碳原子，
-X5代表CO或CH2或CHOH，
X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子，或其中之一代表氮原子 而其它四个为碳原子，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9和X10当它门为碳原子时可以 如上所述被取代，
条件是，如果X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，或者如果X1代表氮原子，则X6、X7、X8、X9和X10中的至少一个代表氮原子。
本发明的另一个方面是符合式(Ia)的新化合物：
其中
-或者X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，
-或者X1代表碳原子，X2、X3和X4之一代表氮原子而其它两个 代表碳原子，
-或者X1和X4代表氮原子，且X2和X3代表碳原子，
-X5代表CO或CH2或CHOH，
X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子，或其中之一代表氮原子 而其它四个为碳原子，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9和X10当它们为碳原子时可以 如上定义的被取代，
条件是，如果X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，或者如果X1代 表氮原子，则X6、X7、X8、X9和X10中的至少一个代表氮原子和如 果X1、X2、X3和X4全部代表未取代的碳原子，且X5代表CH2，则 X7和X9都不代表氮原子。
上述放弃的第二部分意欲排除出版物Journal of Medicinal Chemistry1991，Vol.34，N°1p.270中代号为n°25的产品。
在一个有利的实施方案中，根据本发明的化合物选自：
其中Z1、Z2、Z3和Z4各自彼此独立地代表：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，
条件是，在式(Ia1)或式(Ia6)的化合物中，X6、X7、X8、X9和X10中的至少一个代表氮原子。
在另一个有利的实施方案中，根据本发明的化合物选自：
其中Z1、Z2、Z3和Z4各自彼此独立地代表：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，
条件是，在式(Ia1)或式(Ia6)的化合物中，X6、X7、X8、X9和X10中的至少一个代表氮原子。
本发明的另一个目的是式(Ib)的化合物：
其中
-或X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，
-或X1、X2、X3和X4之一代表氮原子，且其它三个代表碳原 子，
-或X1和X4代表氮原子，且X2和X3代表碳原子，
-X5代表CO或CH2或CHOH，
X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子，或X6、X7、X8、X9之 一代表氮原子且其它四个为碳原子，
R代表氢原子或乙酰基，
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8和X9当它们为碳原子时可以如上 定义的那样被取代，
本发明的另一个目的是式(Ia)和(Ib)的化合物及其可药用盐，其用 作药物，特别地用作靶向吸食血液的寄生虫的杀寄生虫剂。
本发明的另一个目的是一般的式(I)的化合物，特别是(Ia)、(Ia1) 至(Ia6)(Ib)和(Ip)的化合物及其可药用盐在治疗和预防中的用途。
本发明还提供一种预防或治疗由于人类、牛和宠物的吸食血液的 寄生虫引起的寄生虫病，特别是人类疾病如疟疾或血吸虫病的方法， 其包括向需要其的患者施用治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物。
根据本发明，式(Ia)、(Ia1)至(Ia6)(Ib)和(Ip)的化合物用于可药用 组合物中。因此，本发明的另一个目的是可药用组合物，其包含至少 一种选自式(Ia)、(Ia1)至(Ia6)、(Ip)和(Ib)的化合物及其盐与赋形剂和／ 或可药用稀释剂或载体的组合。可以使用任何常规材料。载体可以是 有机或无机惰性载体材料，例如适用于口服给药的材料。合适的载体 包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、 聚亚烷基二醇、甘油和凡士林。进一步，药物制剂也可以包含其它的 可药用活性剂。根据药物混合的习惯作法，可以加入另外的添加剂， 比如矫味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。药物制剂可以以 任何常规形式制备，包括用于口服施用的固体形式，比如片剂、胶囊、 丸剂、粉剂、颗粒剂和直肠栓剂。药物制剂可以是无菌的，和／或可以 包含助剂比如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的 盐和／或缓冲剂。
本发明的组合物也可以通过局部(包括透皮、含服或舌下)、或非 肠道(包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌肉注射)途径施用于根据 本发明的患者。
所述组合物可以包括其它活性剂，其可以是一种至三种选自下述 的抗疟剂：阿托伐醌、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、二茂铁氯喹、青蒿 素和来自药物市场的有关peroxans如青蒿琥酯、蒿乙醚(arteether)和 蒿甲醚(artemether)、甲萘醌、亚甲蓝、氯胍、环氯胍、氯丙胍、乙 胺嘧啶、伯氨喹、哌喹、膦胺霉素、卤泛群、氨苯砜、甲氧苄啶、磺 胺甲噁唑、磺胺多辛、抗坏血酸，用于同时、分开或连续给药。
所述组合物可以包括其它活性剂，其可以是一种至三种选自下述 的其他抗血吸虫药：吡喹酮、阿托伐醌、青蒿素和来自药物市场的有 关peroxans如青蒿琥酯、蒿乙醚和蒿甲醚、奥沙尼喹、去氢吐根碱 二盐酸盐、吐根碱樟脑磺酸盐、吐根碱盐酸盐、奥替普拉、海恩酮甲 磺酸盐、甲硫蒽酮、二茂铁氯喹、抗坏血酸，用于同时、分开或连续 给药。
本发明的一个进一步目的是用于制备式(I)的化合物的方法：
其中：
-或者X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，
-或者X1、X2、X3和X4中一个代表氮原子而其它三个代表碳原 子，
-或者X1和X4代表氮原子，且X2和X3都代表碳原子，
-17位的O和X10之间的键-----代表无键或单键，
-键代表单键或双键，
X5代表CO或CH2或CHOH，
X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子，或其中之一代表氮原子 而其它四个为碳原子，
条件是，当O17和X10之间的键----代表单键时，则C1／O18和 C4／O17位的原子之间的键为单键，C1／C2和C3／C4位的碳之间 的键为双键，C2／C3位的碳之间的键为单键，并且R代表氢原子或乙 酰基和X10不为氮原子，和
X1、X2、X3和X4当其为碳原子时任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
X6、X7、X8、X9、X10-除了当原子O17和X10被单键结合且X10为季碳原子时之外-任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
-二氟甲氧基，
-二氟甲基，
--COOH，
--COO(C1-C4)烷基，
--CONR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CSNR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CONR1Het，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4)烷基， Het代表吡啶-2-基基团，所述基团任选地被氨基在-6位或被-CONH2基在-5位取代，
--NO2，
--CN，
--NR2R3，其中R2和R3各自独立地代表氢原子、选自Boc基 团和的氨基保护基，(C1-C4)烷基，或者R2和R3与载有它们的氮原子 形成选自吗啉、哌啶和哌嗪基团的环基团，所述环基团为任选取代 的，
-芳基或被一个或多个选自下述的基团取代的芳基：(C1-C4)烷 基、-NO2基、-COOR4(其中R4选自氢原子和直链或支链的(C1-C4)烷 基)、-NR5R6(其中R5和R6独立地选自氢原子和直链或支链的(C1-C4) 烷基)，
-选自吗啉基或哌嗪基的杂环基，每个所述基团任选地被一个 或多个选自下述的取代基取代：直链或支链的(C1-C4)烷基、 -COOCH2CH3或基团
所述方法包括使式(II)的化合物
其中X1、X2、X3和X4为如上定义的，
与式(III)的化合物以Kochi-Anderson反应而反应的步骤，
其中，X5代表CO或CH2，X6、X7、X8、X9和X10为如上定义 的，
得到式(Ia)的化合物
本发明的一个进一步的目的是一种进一步包括使如上得到的式 (Ia)的化合物进行还原成氢化萘醌的步骤，
其中X1、X2、X3、X4、X5、X7、X8、X9为如上定义的，且X6和 X10中的至少一个载有选自F、Cl、Br或OMe的离去基团，接着进行 分子内亲核性芳族取代，得到式(Ib)的化合物
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ia1)的化合物的方法：
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，及Z1、Z2、Z3和Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa1)的化合物
其中Z1、Z2、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：在甲 酸烷基酯如甲酸乙酯的存在下，在溶剂如例如甲苯中，用碱处理式(IV) 的化合物
得到式(V)的化合物，
在溶剂如二噁烷中，其被例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(或 DDQ)氧化，得到式(VI)的化合物
在溶剂如例如四氢呋喃(THF)中，在碱如例如三乙胺和四氢硼化 钠的存在下，将其用氯甲酸乙酯处理，得到式(VII)的化合物
在溶剂中，将其用例如苯基碘双乙酸盐(PIDA)或[二(三氟乙酰 氧基)碘]苯(PIFA)或氧化处理，得到式(IIa1)的化合物，所述 式(IIa1)的化合物与如上定义的式(III)的化合物以Kochi-Anderson反 应而反应，得到式(Ia1)的化合物。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ia1)的化合物的方法：
其中X5X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z1、Z2、Z3和Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa1)的化合物
其中Z1、Z2、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：在酸 性介质中，用溴处理式(VIII)的化合物，
得到式(IX)的化合物
使其进行亲核取代，得到式(X)的化合物
Z5代表黄原酸酯基，如S(S)OEt、S(S)OMe或S(S)OPr
使其进行自由基反应，得到式(XI)的化合物
其环化成式(XII)的四氢萘酮
使其脱水，得到式(VII)的化合物
在溶剂如水和乙腈的混合物中，将其用例如苯基碘双乙酸盐 (PIDA)或[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)或氧化处理，得到式 (IIa1)的化合物，所述式(IIa1)的化合物与如上定义的式(III)的化合物 以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia1)的化合物。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ia2)的化合物的方法：
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z1、Z3和 Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa2)的化合物
其中Z1、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：使式(XIII) 的化合物
与式(XVI)的化合物反应，
其中Z1、Z3和Z4为如上定义的，
得到式(IIa2)的化合物，所述式(IIa2)的化合物与如上定义的式(III) 的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia2)的化合物。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ia3)的化合物的方法：
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z1Z3和Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中，式(IIa3)的化合物
其中Z1、Z2和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：使式(XIV) 的化合物
与式(XVII)的化合物反应，
其中Z1、Z3和Z4为如上定义的，
得到式(IIa3)的化合物，所述式(IIa3)的化合物与如上定义的式(III) 的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia3)的化合物。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ia4)的化合物的方法：
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z2、Z3和 Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa4)的化合物
是通过如下制备的：使式(XIV)的化合物
与式(XVIII)的化合物反应
其中Z2、Z3和Z4为如上定义的，所述式(IIa4)的化合物与如上定 义的式(III)的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia4)的化 合物。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ia6)的化合物的方法：
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z2、Z3和 Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中，式(IIa6)的化合物
其中Z2、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：使式(XIII) 的化合物
与式(XVIII)的化合物反应
其中Z2、Z3和Z4为如上定义的，所述式(IIa6)的化合物与如上定 义的式(III)的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia6)的化 合物。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ia5)的化合物的方法：
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如之前定义的，并且Z2和Z3相同，并选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa5)的化合物
其中Z2和Z3相同，为如上定义的，
是通过如下制备的：使式(XIX)的化合物
其中Z2和Z3相同，为如上定义的，
与式(XX)的化合物反应，
所述式(IIa5)的化合物与如上定义的式(III)的化合物以 Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia5)的化合物。
本发明的还一个目的是一种用于制备式(Ib1)的化合物的方法：
其中
X5为CO，X6、X7、X8、X9、X10和R为如上定义的，
其中在锂碱衍生物的存在下，使式(XXI)的2-溴-1，4-二甲氧基-3- 甲基萘
与式(XXII)的化合物反应，
其中X5为CO，X7、X8、X9为如之前定义的，X10和X6载有选自 F、Cl、Br和OMe的离去基团，Z5代表卤素原子或烷氧基，特别是 甲氧基，
得到式(XXIII)的化合物
将其用BBr3和碱如K2CO3介质处理，得到式(Ib1)的化合物。
本发明的另一个目的是用于制备式(I)的化合物的方法：
其中：
-或者X1、X2、X3和X4全部代表碳原子，
-或者X1、X2、X3和X4中一个代表氮原子而其它三个代表碳原 子，
-或者X1和X4代表氮原子，且X2和X3都代表碳原子，
17位的O和X10之间的键-----代表无键或单键，
键代表单键或双键，
X5代表CO或CH2或CHOH，
X6、X7、X8、X9和X10全部代表碳原子，或其中之一代表氮原子 而其它四个为碳原子，
条件是：
i)当O17和X10之间的键----代表单键时，则C1／O18和C4／O17 位的原子之间的键为单键，C1／C2和C3／C4位的碳之间的键为双 键，C2／C3位的碳之间的键为单键，并且R代表氢原子或乙酰基和 X10不为氮原子，和
ii)当O17和X10之间的键----代表无键时，则R不存在和原子 C1／O18和C4／O17之间的键为双键，C1／C2和C3／C4位的碳之间 的键为单键，C2／C3位的碳之间的键为双键，和
X1、X2、X3和X4当其为碳原子时任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
X6、X7、X8、X9、X10-除了当原子O17和X10被单键结合且X10为季碳原子时之外-任选地被下述基团取代：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
-二氟甲氧基，
-二氟甲基，
--COOH，
--COO(C1-C4)烷基，
--CONR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CSNR1(CH2)mCN，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4) 烷基且m=1、2或3，
--CONR1Het，其中R1为氢原子或直链或支链的(C1-C4)烷基， Het代表吡啶-2-基基团，所述基团任选地被氨基在-6位或被-CONH2基在-5位取代，
--NO2，
--CN，
--NR2R3，其中R2和R3各自独立地代表氢原子、选自Boc基团 和(C1-C4)烷基的氨基保护基，或者R2和R3与载有它们的氮原子形成 选自吗啉、哌啶和哌嗪基团的环基团，所述环基团为任选取代的，
-芳基或被一个或多个选自下述的基团取代的芳基：(C1-C4)烷 基、-NO2基团、-COOR4(其中R4选自氢原子和直链或支链的(C1-C4) 烷基)、-NR5R6(其中R5和R6独立地选自氢原子和直链或支链的 (C1-C4)烷基)，
-选自吗啉基或哌啶基或哌嗪基的杂环基，每个所述基团任选 地被一个或多个选自下述的取代基取代：直链或支链的(C1-C4)烷 基、-COOCH2CH3或基团
所述方法包括使式(II)的化合物
其中X1、X2、X3和X4为如上定义的，
与式(III)的化合物以Kochi-Anderson反应而反应的步骤：
其中X5为CO或CH2，X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，
得到式(Ia)的化合物
式(Ia)的化合物为多取代的萘醌，且为式(I)化合物的亚组。
在根据本发明的一个有利的实施方案，所述方法进一步包括使式 (Ia)的化合物
其中X1、X2、X3、X4、X5、X7、X8、X9为如上定义的，且X6和X10中的至少一个载有选自F、Cl、Br或OMe的离去基团，进行 还原成氢化萘醌的步骤，接着进行分子内亲核性芳族取代，得到式(Ib) 的化合物
式(Ib)的化合物称为苯并[c]呫吨-7-酮(缩写为苯并呫吨酮)，并且 为式(I)的化合物的亚组。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ia1)的化合物
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，且Z1、Z2、Z3和Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa1)的化合物
其中Z1、Z2、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：在甲 酸烷基酯如甲酸乙酯的存在下，在溶剂如例如甲苯中，用碱处理式(IV) 的化合物
得到式(V)的化合物，
其在溶剂如二噁烷中被例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(或 DDQ)氧化，得到式(VI)的化合物
在溶剂如例如四氢呋喃(THF)中，在碱如例如三乙胺和四氢硼化 钠的存在下，将其用氯甲酸乙酯处理，得到式(VII)的化合物
在溶剂中，将其用例如苯基碘双乙酸盐(PIDA)或[二(三氟乙酰 氧基)碘]苯(PIFA)或氧化处理，得到式(IIa1)的化合物，所述 式(IIa1)的化合物与如上定义的式(III)的化合物以Kochi-Anderson反 应而反应，得到式(Ia1)的化合物。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ia1)的化合物
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，且Z1、Z2、Z3和Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa1)的化合物
其中Z1、Z2、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：在酸 性介质中，用溴处理式(VIII)的化合物，
得到式(IX)的化合物
使其进行亲核取代，得到式(X)的化合物
Z5代表黄原酸酯基，如S(S)OEt、S(S)OMe或S(S)OPr 使其进行自由基反应，得到式(XI)的化合物
其环化成式(XII)的四氢萘酮
使其脱水，得到式(VII)的化合物
在溶剂如水和乙腈的混合物中，将其用例如苯基碘双乙酸盐 (PIDA)或[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)或氧化处理，得到式 (IIa1)的化合物，所述式(IIa1)的化合物与如上定义的式(III)的化合物 以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia1)的化合物。该路径称为 苯丙酮路径。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ia1)的化合物
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z1、Z2、 Z3和Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa1)的化合物
其中Z1、Z2、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：使式 (XIII)的化合物
或式(XIV)的化合物
与式(XV)的化合物、吡啶和DDQ或SiO2反应，
其中Z1、Z2、Z3和Z4为如上定义的，
得到式(IIa1)的化合物，所述式(IIa1)的化合物与如上定义的式(III) 的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia1)的化合物。该 路径称为Diels-Alder路径。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ia2)的化合物
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z1、Z3和 Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa2)的化合物
其中Z1、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：使式(XIII) 的化合物
与式(XVI)的化合物反应，
其中Z1、Z3和Z4为如上定义的，
得到式(IIa2)的化合物，所述式(IIa2)的化合物与如上定义的式(III) 的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia2)的化合物。
本发明的另一个目的是用于制备式(Ia3)的化合物的方法
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z1、Z3和 Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中，式(IIa3)的化合物
其中Z1、Z2和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：使式(XIV) 的化合物
与式(XVII)的化合物反应，
其中Z1、Z3和Z4为如上定义的，
得到式(IIa3)的化合物，所述式(IIa3)的化合物与如上定义的式(III) 的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia3)的化合物。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ia4)的化合物
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z2、Z3和 Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa4)的化合物
是通过如下制备的：使式(XIV)的化合物
与式(XVIII)的化合物反应
其中Z2、Z3和Z4为如上定义的，所述式(IIa4)的化合物与如上定 义的式(III)的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia4)的化 合物。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ia6)的化合物
对应于式(Ia)的化合物，其中X1为氮原子，X2、X3和X4为碳原 子，和
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如上定义的，并且Z2、Z3和 Z4选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中，式(IIa6)的化合物
其中Z2、Z3和Z4为如上定义的，是通过如下制备的：使式(XIII) 的化合物
与式(XVIII)的化合物反应
其中Z2、Z3和Z4为如上定义的，所述式(IIa6)的化合物与如上定 义的式(III)的化合物以Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia6)的化 合物。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ia5)的化合物
其中X5、X6、X7、X8、X9和X10为如之前定义的，并且Z2和Z3相同，选自：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-三氟甲磺酸酯基，
-磷酸酯基，
-直链或支链的(C1-C4)烷基，
-直链或支链的(C1-C4)烷氧基，
-硫代(C1-C4)烷氧基，
-五氟硫烷基，
--SCF3
--SCH2F，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
其中式(IIa5)的化合物
其中Z2和Z3相同，为如上定义的，
是通过如下制备的：使式(XIXI)的化合物
其中Z2和Z3相同，为如上定义的，
与式(XIII)的化合物反应
所述式(IIa5)的化合物与如上定义的式(III)的化合物以 Kochi-Anderson反应而反应，得到式(Ia5)的化合物。
在本发明另一个实施方案中，该方法用于制备式(Ib1)的化合物
其中
X5为CO，X6、X7、X8、X9、X10和R为如之前定义的，
其中在锂碱衍生物的存在下，使式(XXI)的2-溴-1，4-二甲氧基-3- 甲基萘
与式(XXII)的化合物反应，
其中X5为CO，X7、X8、X9为如之前定义的，X10和X6载有选自 F、Cl、Br和OMe的离去基团，并且Z5代表卤素原子或烷氧基，特 别是甲氧基，
得到式(XXIII)的化合物
将其用BBr3和碱如K2CO3介质处理，得到式(Ib1)的化合物。
下述实施例1至20和图1至5意欲阐述本发明的一些实施方案。
图1图解了在放射性3H次黄嘌呤结合测定和SYBRgreen测定中， 根据实施例19测定的，根据本发明的多取代的萘醌、氮杂萘醌、呫吨 酮和苯并呫吨酮衍生物抗恶性疟原虫Dd2和3D7菌株的抗疟活性。在 表中，星号(＊，＊＊，＊＊＊，＊＊＊＊)指在三个不同实验(＊，＊＊，＊＊＊，＊＊＊＊)中用 作关键对照的抗疟药氯喹测定的值。灰色背景的表的单元显示在国际 申请WO2009／118327中公开的且在抗疟药测定中用作参照的化合物 的结构。
图2图解了由本申请中描述的化合物(结构简化)的抗寄生虫作用 引起的吸食血液的寄生虫中原位产生的推定的氧化还原反应级联。
图3图解了由TGR抑制能力弱的两种3-苄基甲萘醌衍生物 LJ83K(右)和LJ81K诱导的巨大的形态变化。
图4图解了根据实施例20测定的本发明中描述的衍生物抗培养 物中曼氏血吸虫蠕虫的抗血吸虫作用。D=100％死亡，除了当以数 值(％D)给出时，其指示死亡蠕虫的百分比。为了有利于药物通过血 红素-催化氧化代谢，加入血红蛋白(Hb)。为了有利于药物通过血红 蛋白消化和血红素-催化氧化代谢，加入红细胞(RBC)。在该表中， 术语“50／10／5”指以50μM、10μM和5μM测试该化合物。
图5图解了根据实施例20测定的本发明中描述的LJ83K抗曼氏 血吸虫蠕虫-感染老鼠的抗血吸虫活性。所有注射为ip：在感染之后六 周进行第一次注射，在两天之后进行第二次注射。在第二次注射日期 之后7天灌注。以33mg／kg注射LJ83K(=P_TM58)两次。
实施例1将四氢萘酮IVα-甲酰化成V的一般方法
其是基于B.C.Pearce，R.A.Parker，M.E.Deason，D.D. Dischino，E.Gillepsie，A.A.Qureshi，K.Volk，J.J.Kim WrightJ. Med.Chem.1994，37,526-541公开的研究。
制备四氢萘酮IV在甲苯(1eq，0.45mmol.mL-1)和甲酸乙酯(2.0eq) 中的混合物。将该溶液在氩气下冷却至-78℃，并机械搅拌，同时分批 加入叔丁醇钾(2.0eq)：溶液变成乳状且带淡红色。将该溶液温热至 -5℃，直到TLC监测(石油醚／Et2O：3／1)显示反应完成。用10％HCl 淬灭该溶液(粉红色溶液消失)，并且用Et2O萃取混合物。将有机相干 燥(盐水，MgSO4)，并且真空浓缩，得到α-甲酰基四氢萘酮(通常呈固 体化合物)。
注意：通常该产物不需要进一步纯化，可以直接用于下一步中。
1.1.2-(羟基亚甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
产率：>98％(浅褐色固体)
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ=2.51(t，2H，J=7.3Hz)，2.82(t， 2H，J=7.3Hz)，3.82(s，3H)，6.68(d，1H，J=2.4Hz)，6.82(dd，1H，J= 8.6Hz，2.4Hz)，7.91(d，1H，J=8.6Hz)，ppm
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同(S.H.Kim，J.R. Gunther，J.A.Katzenellenbogen Org.Lett.2008，10，4931-4934)。
1.2.2-(羟基亚甲基)-7-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
以在1.1中公开的条件制备该化合物。
产率：87％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=2.55-2.50(m，2H)，2.82-2.78(m， 2H)，3.82(s，3H)，6.99(dd，J=8.3Hz，J=2.8Hz，1H)，7.12(d，J=8.3Hz， 1H)，7.45(d，J=2.8Hz，1H)，8.11(d，J=5.4Hz，1H)，ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=23.2(CH2)，27.9(CH2)，55.5 (OCH3)，108.9(CH)，109.4(CH)，120.3(CH)，129.1(CH)，130.1(Cquat)， 130.1(Cquat)，132.5(Cquat)，134.1(Cquat)，158.7(Cquat)，175.5(CH)，183.2 (C=O)ppm
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同(C.Bilger，P. Demerseman，R.RoyerEur.J.Med.Chem.1987，22，363-5)。
1.3.2-(羟基亚甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
产率：>98％(浅褐色固体)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=2.38(t，J=7.1Hz，2H)，2.86(t，J =7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，6.68(s，1H)，6.82(s，1H)， 7.78(d，J=7.0Hz，1H)，ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=23.7(CH2)，28.97(CH2)，56.1 (2xOCH3)，108.2(Cquat)，108.3(CH)，110.3(CH)，124.9(Cquat)，137.0 (Cquat)，148.1(Cquat)，153.24(Cquat)，169.7(CH)，186.1(C=O)ppm
1.4.2-(羟基亚甲基)-7-氟-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
以在1.1中公开的条件制备该化合物。
产率：99％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=2.59(t，J=7.1Hz，2H)，2.88(t，J =7.1Hz，2H)，7.11-7.24(m，2H)，7.64(d，J=9.1Hz，，J=2.8Hz，1H)， 8.27(d，J=5.4Hz，1H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=22.7(CH2)，28.0(CH2)，108.5 (Cquat)111.7(d，J=22.8Hz，CH)，119.7(d，JC-F=19.4Hz，CH)，129.5(d， JC-F=7.3Hz，CH)，133.2(d，J=7.2Hz，Cquat)，137.0(d，JC-F=3.2Hz， Cquat)，161.8(d，JC-F=245.0Hz，Cquat)，177.6(CH)，180.8(C=O)ppm。
实施例2将α-甲酰基-四氢萘酮(V)芳构化成(VI)的一般方法
其是基于S.H.Kim，等人(上述引用的)公开的研究。
在室温下，向四氢萘酮(V)在二噁烷中的溶液中(1.0eq，0.2 mmol.mL-1)加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(或DDQ)(1.0eq)。快速 出现白色沉淀。在反应完成(TLC监测)之后，过滤除去该白色沉淀。 在减压下浓缩滤液。
通过柱色谱(硅胶，洗脱液环己烷／Et2O：3／1)纯化该粗物质。
2.1.1-羟基-6-甲氧基-2-萘甲醛
产率：72-75％
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ=3.96(s，3H)，7.09(d，1H，J=2.6 Hz)，7.18(dd，1H，J=9.2Hz，2.6Hz)，7.26(d，1H，J=8.8Hz)，7.45(d， 1H，J=8.8Hz)，8.35(d，1H，J=9.2Hz)，9.90(s，1H)，12.70(s，1H) ppm
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同(S.H.Kim，等人(上 述引用的)。
2.2.1-羟基-7-甲氧基-2-萘甲醛
产率：83％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=12.40(s，1H)，9.81(s，1H)， 7.56-7.51(m，2H)，7.20-7.10(m，3H)，3.81(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=55.5(OCH3)，102.1(CH)，114.6 (Cquat)，119.3(CH)，123.3(CH)，124.3(CH)，125.5(Cquat)，129.1(CH)， 132.9(Cquat)，158.0(Cquat)，160.5(Cquat)，190.6(C=O)ppm。
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同(C.Bilger，etal，上述 引用的)。
2.3.1-羟基-6，7-甲氧基-2-萘甲醛
产率：73％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=3.99(s，3H)，4.00(s，3H)，7.05(s， 1H)，7.24(AB系统，J=8.7Hz，Δυ=30.1Hz，2H)，7.56(s，1H)，9.90(s， 1H)，12.55(s，1H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3：δ=56.0(OCH3)，56.1(OCH3)，102.7 (CH)，106.4(CH)，113.5(Cq)，118.0(CH)，119.6(Cq)，125.6(CH)，134.7 (Cq)，149.4(Cq)，153.1(Cq)，160.4(Cq)195.9(C=O)ppm。
2.4.1-羟基-7-氟-2-萘甲醛
产率：87％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=12.54(s，1H)，10.01(s，1H)，8.04 (dd，J=8.9Hz J=2.7Hz)7.80(dd，J=8.9Hz，J=5.4Hz，1H)，7.50-7.38(m， 3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=108.2(d，JC-F=22.9Hz，CH)， 114.6(Cq)，119.2(CH)12-.5(d，JC-F=8.8Hz，Cquat)，125.8(d，JC-F=2.6 Hz，CH)130.0(CH)，130.1(CH)，134.3(d，J=1.5Hz，Cquat)，160.8(d， J=247.0Hz，Cquat)，160.9(d，J=1.5Hz，Cquat)，196.4(C=O)ppm。
实施例3：将2-甲酰基-1-萘酚VI还原成VII的一般方法
其是基于N.Minami&S.Kijima Chem.Pharm.Bull.1979，27， 1490-1494公开的研究。
向2-甲酰基-1-萘酚在四氢呋喃(1.0eq，1mmol.mL-1)中的溶液中 加入三乙胺(1.2eq)。将该溶液冷却至0℃，然后在30分钟期间加入氯 甲酸乙酯(1.2eq)。将该溶液在搅拌下放置30-60分钟(形成白色沉淀)。 过滤除去沉淀(盐酸三乙胺)，并且用四氢呋喃(少于反应使用量的两倍) 洗涤。在5-15℃下，向合并的滤液中加入NaBH4的水溶液(4.0eq，2.6 M)。当加入完成时，在室温下搅拌反应混合物1-2h，然后用水稀释。 将该溶液冷却至0℃，并且通过缓慢加入HCl水溶液(10％) (FROZING!)使其呈酸性。用Et2O萃取水溶液。将有机相用稀NaOH 溶液(10％)洗涤，干燥(盐水，MgSO4)且真空浓缩，得到甲基萘酚(通 常为固体或油，其静置时结晶)。
注意：通常该产物不需要进一步纯化，可以直接用于下一步中。
3.1.6-甲氧基-2-甲基萘-1-酚
产率：70％
该化合物在文献中报道过，但没有描述：Nowicki，Alexander W.； Turner，Alan B.Chemistry&Industry(London，United Kingdom) 1981，14，501-2。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)：δ=2.37(s，3H)，3.90(s，3H)，5.19(s， 1OH)，7.11(m，2H)，7.24(AB系统，J=8.1Hz，Δυ=17.1Hz，2H)，8.03 (d，J=9.8Hz，1H)ppm
13C NMR(75MHz，CD2Cl2)：δ=15.7(CH3)，55.8(OCH3)，106.2 (CH)，114.8(Cq)，118.3(CH)，119.5(CH)，120.1(Cq)，123.2(CH)，130.3 (CH)，135.3(Cq)，149.4(Cq)，158.1(Cq)ppm
MS(EI)：m/z(％)：188.1([M]+，100)，145.0(83)，115.0(62)，189.1 ([M+H]+，15)
3.2.7-甲氧基-2-甲基萘-1-酚
产率：66％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.65(d，J=9.0Hz，1H)，7.42(d， J=2.6Hz，1H)，7.30(d，J=8.4Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)，3.93(s， 3H)，2.38(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=157.5(Cq)；147.6(Cq)；129.2 (CH)；129.0(Cq)126.5(CH)；125.2(Cq)；120.0(CH)；118.2(CH)； 116.7(Cq)；99.5(CH)；55.4(-OCH3)；15.75(CH3)ppm。
3.3.6，7-二甲氧基-2-甲基萘-1-酚
产率：68％(黄色粉末)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=2.37(s，3H)，3.90(s，3H)，5.19(s， 1OH)，7.11(m，2H)，7.24(AB系统，J=8.1Hz，Δυ=17.1Hz，2H)，8.03 (d，J=9.8Hz，1H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=15.58(CH3)，55.8(OCH3)，55.9 (OCH3)，100.3(CH)，106.2(CH)，114.7(Cq)，118.7(CH)，119.6(Cq)， 127.2(CH)，129.3(Cq)，147.8(Cq)，149.1(Cq)，149.2(Cq)ppm。
3.4.7-氟-2-甲基萘-1-酚
产率：72％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.90-7.36(m，1H)，7.29(AB系 统，J=8.5Hz，Δυ=50.7Hz，2H)7.24-7.17(m，1H)，2.41(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=162.2(Cq)，148.3(d，JC-F=5.7Hz， Cq)，130.4(Cq)，130.0(d，JC-F=8.9Hz，CH)，128.2(d，JC-F＝2.7Hz， CH)，125.2(d，JC-F=8.6Hz，Cq)，120.0(d，JC-F＝1.1，CH)，117.3(Cq)， 115.7(d，JC-F=25.2Hz，CH)，105.1(d，JC-F=22.4，CH)，15.7(CH3) ppm。
实施例4：将甲基萘酚VII氧化成甲萘醌Ia1的一般方法
其是基于来自P.Bachu，J.Sperry，M.A.Brimble Tetrahedron 2008，64，3343-3350的研究。
经20-30分钟，向-5℃下萘酚(5.8mmol，1eq)在乙腈(70mL)和水 (30mL)中的搅拌溶液中分批加入[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(12.1mmol， 2.1eq)。在-5℃下搅拌30分钟之后，在室温下搅拌反应混合物1h。将 饱和的NaHCO3溶液加入到橙色反应混合物中，并且用Et2O(3×120 mL)萃取该反应混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水 MgSO4干燥。通过在硅胶上的快速色谱(洗脱液：己烷／Et2O)纯化粗物 质。
4.1.6-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：60-65％
该化合物在Sidhu等人Indian Journal of Chemistry1968，6， 681-91中简短描述。
m.p.146-148℃(Et2O)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=2.17(d，J=1.6Hz，3H)，3.93(s， 3H)，6.78(d，J=1.6Hz，1H)，7.17(dd，J=8.6Hz，J=2.7Hz，1H)，7.47 (d，J=2.7Hz，1H)，8.02(d，J=8.6Hz，1H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=16.5(CH3)，55.9(OCH3)，109.3 (CH)，120.2(CH)，125.8(Cquat)，129.0(CH)，134.3(Cquat)，135.2(CH)， 148.5(Cquat)，164.0(Cquat)，184.6(C=O)，185.1(C=O)
MS(EI)：m／z(％)：202.1([M]+，100)，174.0(29)，203.1([M+H]+， 13)：
C12H10O3的元素分析理论值(％)：C，71.28；H，4.98；实测值：C， 71.16；H，5.05
4.2.6-甲基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：68％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.99(d，J=7.9Hz，1H)，7.85(s， 1H)，7.52(d，J=7.9Hz，1H)，6.81(q，J=1.6Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.19 (d，J=1.6Hz，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：d=185.4(C=O)，185.2(C=O)，148.2 (Cquat)，144.7(Cquat)，135.5(CH)，135.0(Cquat)，134.3(CH)，132.2(Cquat)， 126.7(CH)，126.4(CH)，21.8(CH3)，16.5(CH3)ppm
4.3.7-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：52％黄色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.03(d，J=2.7Hz，1H)，7.56(d，J =2.7Hz，1H)，7.21(dd，J=8，6Hz，J=2.7Hz，1H)，6.8(q，J=1.6Hz， 1H)，3.97(s，3H)，2.2(d，J=1.6Hz，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ= 185.7(C=O)，184.2(C=O)，163.9(Cquat)，147.6(Cquat)，135.9(CH)， 134.1(Cquat)，128.5(CH)，125.8(Cquat)，120.1(CH)，109.9(CH)，55.9 (OCH3)，16.4(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：202.1([M]+，100)
C12H10O3的元素分析理论值(％)：C，71.28；H，4.98；实测值：C， 71.35；H，4.90。
4.4.6-氟-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：65％
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ=2.22(d，J=1.4Hz，3H)，6.88(d， J=1.4Hz，1H)，7.72(dd，JH-F=8.5Hz，J=2.7Hz，1H)，7.40(ddd，J= 8.5Hz，JH-F=8.1Hz，J=2.7Hz，1H)8.16(dd，J=8.5Hz，JH-F=5.3Hz， 1H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.2(C=O)，183.7(C=O)，166.3 (d，JC-F=260.5Hz，Cq)，148.5(Cq)，135.6(CH)，134.9(d，JC-F=8.0Hz， Cq)，129.8(d，JC-F=8.7Hz，CH)，125.6(Cq)，120.7(d，JC-F=22.2Hz， CH)，112.8(d，JC-F=23.7Hz，CH)，16.5(CH3)ppm。
4.5.6-氯-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：44％黄色粉末
m.p.(己烷／乙酸乙酯)：104-105℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.06(d，J=8，6Hz，1H)，8.04 (d，J=2.2Hz，1H)，7.68(dd，J=8.6Hz，J=2.2Hz，1H)，6.86(q，J= 1.5Hz，1H)，2.21(d，J=1.5Hz，3H)ppm
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ=16.5(CH3)，126.3(CH)，128.4 (CH)，130.4(Cquat)，133.4(Cquat)，133.7(CH)，135.5(CH)，140.7(Cquat)， 148.6(Cquat)，183.8(C=O)，184.6(C=O)
MS(EI)：m/z(％)：206.0([M]+，100)，207.1([M+H]+，15)，191.0 ([M-CH3]+，5)
C11H7O2Cl的元素分析理论值(％)：C，63.40H，3.41；实测值：C， 63.11， H，3.49
4.6.6，7-二甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：60％橙色粉末
m.p.(己烷／乙酸乙酯)：183℃dec.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=2.17(d，J=1.5Hz，3H)，4.02(s， 3H)，4.04(s，3H)，6.74(q，J=1.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(s，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ=16.6，56.7(2xOCH3)107.8，108.2， 127.2，127.3，135.4，147.9，153.5，153.6，184.8，185.2.
MS(EI)：m/z(％)：232([M]+，100)，217(([M-CH3]+，8).
C13H12O4的元素分析理论值(％)：C，67.23；H，5.21；实测值：C， 66.99；H，4.90
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同(Bringmann G.and Al， 2011，46,5778-5789)。
4.7.7-氟-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：65％黄色粉末
m.p(己烷／乙酸乙酯)：109-110℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.1(dd，J=8.3Hz，J=5.3Hz， 1H)，7.74(dd，J=8.3Hz，J=2.7Hz，1H)，7.21(td，J=8，6Hz，J= 2.7Hz，1H)，6.8(q，J=1.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.20(d，J=1.6Hz， 3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.5(C=O)，183.6(C=O)，167.7 (Cq)，164.3(Cq)，148.3(d，JC-F=2.0Hz，CH)，135.8(CH)，134.7(d，JC-F=7.7Hz，Cq)，129.3(d，JC-F=8.9Hz，CH)，128.9(d，JC-F=3.3，Cq)， 120.8(d，JC-F=22.1，CH)，113.3(d，JC-F=22.1，CH)，16.4(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：(190.0[M]+，100)，191.0([M+H]+，13)
C11H7O2F的元素分析理论值(％)：C，69.47H，3.71，实测值：C， 69.11.H，3.49。
实施例5：苯丙酮的α-溴化的一般方法
其是基于来自S.Uemura&S.-I.Fukuzawa J.Chem.Soc.， Perkin Trans.I，1986，1983-1987的研究。
向苯丙酮在乙酸(1eq，2.45mmol.mL-1)中的搅拌溶液中滴加溴 ／AcOH(1eq，20mmol.mL-1)，同时保持温度低于20℃。在室温下，搅 拌该反应混合物1-2h，期间混合物的橙色／红色颜色转变为淡黄色。 将该反应混合物倾倒在10体积的水中。将沉淀的固体过滤，用水洗涤 并干燥，直接用于下一步中。(注意：有时溴化合物可能不会结晶，则 应当用有机溶剂比如二氯甲烷萃取水相)。
5.1.2-溴-1-(4-氟苯基)丙-1-酮
产率：>98％(无色油状物，LACRYMATORY!!)
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ=1.90(d，J=6.6Hz，3H)，5，25(q， J=6.6Hz，1H)，7.16(mc，2H)，8.06(dd，J=8.7Hz，JH-F=5.4Hz，2H) ppm
由于其催泪性质，该粗物质直接用于下一步(6.1)中。
5.2.2-溴-1-p-甲苯基丙-1-酮
产率：99％白色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.92(d，J=8.3Hz，2H)，7.28(d， J=8.3Hz，2H)，5.28(q，J=6.6Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.89(d，J= 6.6Hz，3H)ppm。
5.3.2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮
产率：99％白色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.99(d，J=8.6Hz，2H)，7.48(d， J=8.6Hz，2H)，5.24(q，J=6.6Hz，1H)，1.92(d，J=6.6Hz，3H) ppm。
由于其催泪性质，该粗物质直接用于下一步(6.3)中。
实施例6：α-溴苯丙酮的亲核取代的一般方法
其是基于来自A.C.Vargas，B.Quiclet-Sire，S.z.Zard Org.Lett. 2003，5,3717-3719的研究。
向在0℃下α-溴苯丙酮在丙酮中的溶液(1eq，0.51mmol.mL-1)中 加入O-乙基黄原酸钾(1.1eq)，搅拌反应混合物直到起始原料消失。 然后，蒸发丙酮，将得到的混合物分配到水和二氯甲烷之间。将用盐 水干燥，然后用MgSO4干燥。通过在硅胶上的快速色谱(环己烷／EtOAc) 纯化粗物质。
6.1.S-1-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基二硫代碳酸O-乙酯
产率：57％(黄色油状物)
该化合物在文献中提及两次(Liard等人Tetrahedron Lett.1997， 38，1759-1762.Quiclet-Sire等人Synlett2003，75-78)，但是没有任何 分析数据。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=1.37(t，J=7.2Hz，3H)，1.61(d， J=7.1Hz，3H)，4.63(q，J=7.2Hz，2H)，5.43(q，J=7.1Hz，1H)，7.15 (mc，2H)，8.05(dd，J=8.7Hz，JH-F=5.4Hz，2H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=13.7(CH3)，17.0(CH3)，49.9 (CH)，70.8(CH2)，115.9(d，JC-F=21.7Hz，2x CH)，131.3(d，JC-F＝9.1 Hz，2x CH)，164.3(Cquat)，167.7(Cquat)，195.2(C=O)，212.9(C=S)ppm
6.2.S-1-氧代-1-p-甲苯基丙-2-基二硫代碳酸O-乙酯(O-ethyl carbonodithioate)
产率：90％褐色油状物
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.92(d，J=7.1Hz，2H)，7.28(d， J=8.2Hz，2H)，5.45(q，J=7.1Hz，1H)，4.62(q，J=7.2Hz，2H)，2.41 (s，3H)，1.61(d，J=7.2，3H)，1.36(t，J=7.1Hz，3H)ppm
6.3.S-1-(4-氯苯基)-1-氧代丙-2-基二硫代碳酸O-乙酯(O-ethyl carbonodithioate)
产率：75％褐色油状物
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.88(d，J=8.5Hz，2H)，7.38(d， J=8.25Hz，2H)，5.34(q，J=7.1Hz，1H)，4.52(q，J=7.2Hz，2H)， 1.53(d，J=7.1，3H)，1.31(t，J=7.2Hz，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=13.7(CH3)，16.8(CH3)，49.9(CH)， 70.8(CH2)，129.1(2x CH)，130.3(2x CH)，133.4(Cquat)，140.1(Cquat)， 195.6(C=O)，212.8(C=S)ppm。
实施例7：α-甲基-γ-O-新戊酸酯-四氢萘酮的一般制备方法
其是基于来自A.C.Vargas等人(上述引用的)的研究。
将黄原酸盐(15mmol，1eq)、新戊酸乙烯酯(30mmol，2eq)在15 mL的二氯乙烷中的溶液用氩气流饱和10-15分钟。在氩气下回流该 溶液。然后，向回流溶液中加入(5mol％)月桂酰过氧化物(DLP)，接 着加入另外的份(2-3mol％，每1h-1h30)。当TLC监测显示起始原 料消耗(在6-8次加入DLP)之后，将该溶液冷却至室温，并且通过碱 性氧化铝柱(洗脱液：二氯甲烷)过滤。蒸发有机相。将粗物质溶于二 氯乙烷(350mL)中，并且用氩气气流饱和该溶液10-15分钟。如果芳 香族部分载有吸电子取代基，则加入樟脑磺酸(CSA，0.1eq)。在氩气 下回流该溶液。然后，将月桂酰基过氧化物(DLP)加入到回流溶液中， 接着加入另外份(20mol％，每1h-1h30)。当TLC监测显示起始原料消 耗(在1.2-1.4eq的DLP)之后，将该溶液冷却至室温，并且通过碱性氧 化铝柱(洗脱液：二氯甲烷)过滤。蒸发有机相。通过在硅胶上的快速 色谱(环己烷／EtOAc)纯化粗物质，得到油状物，其静置时结晶。
7.1.顺式-和反式-7-氟-3-甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基新戊 酸酯
产率：在快速色谱(硅胶，溶剂：石油醚／EtOAc200／10)之后，26％ (黄色油状物，其在静置时结晶)。获得呈顺式和反式非对映异构体的 混合物(1／1)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：DIA1δ=1.31(s，3H)，1.32(s，9H)， 1.92(mc，1H)，2.49(dt，J=12.5Hz，J=4.7Hz，1H)，2.72(mc，1H)， 6.15(dd，J=11.2Hz，J=4.7Hz，1H)，7，00(ddd，J=9.5Hz，J=2.7Hz， J=0.9Hz，1H)，7.12(m，1H)，8.10(dd，J=8.8Hz，J=5.9Hz，1H)ppm
1H NMR(300MHz，CDCl3)：DIA2δ=1.19(s，9H)，1.28(s，3H)， 2.17(ddd，J=14.3Hz，J=11.4Hz，J=3.9Hz，1H)，2.35(dt，J=14.3 Hz，J=4.6Hz，1H)，3.00(mc，1H)，6.06(t，J=3.9Hz，1H)，7.11(m， 2H)，8.10(dd，J=8.8Hz，J=5.9Hz，1H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：DIA1δ=15.3(CH3)，27.2(3x CH3， t-Bu)，37.3(CH2)，39.0(Cquat，t-Bu)，40.6(CH)，68.9(OCH)，112.3(d， JC-F=22.8Hz，CH)，115.7(d，JC-F=21.7Hz，CH)，128.2(d，JC-F=2.2 Hz，Cquat)，130.7(d，JC-F=9.9Hz，CH)，145.7(d，JC-F=8.9Hz，Cquat)， 166.0(d，JC-F=256Hz，Cquat)，177.9(OC=O)，197.3(C=O)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：DIA2δ=14.1(CH3)，27.0(3x CH3， t-Bu)，36.0(CH2)，37.0(CH)，67.6(OCH)，115.8(d，JC-F=21.9Hz，CH)， 116.7(d，JC-F=21.9Hz，CH)，128.5(d，JC-F=2.3Hz，Cquat)，130.5(d， JC-F=9.6Hz，CH)，149.9(d，JC-F=9.0Hz，Cquat)，165.7(d，JC-F=256 Hz，Cquat)，177.7(OC=O)，198.2(C=O)ppm
7.2.3，7-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基新戊酸酯
产率：28％褐色油状物
1H NMR(300MHz，CDCl3)：DIA1δ=1.18(s，3H)，1.32(s，9H)， 1.85-1.92(m，1H)，2.41(s，3H)2.47(dt，J=12.4Hz，J=4.7Hz，1H)， 2.62-2.72(m，1H)，6.17(dd，J=10.9Hz，J=4.9Hz，1H)，7.11(s，1H)， 7.23(d，J=8.6，1H)8.10(d，J=8.6，1H)，1H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：DIA2δ=1.19(s，9H)，1.28(s，3H)， 2.17(ddd，J=14.3Hz，J=11.4Hz，J=3.9Hz，1H)，2.35(dt，J=14.3 Hz，J=4.6Hz，1H)，2.41(s，3H)，3.00(mc，1H)，6.05(t，J=3.6Hz， 1H)，7.11(s，1H)，7.23(d，J=8.6，1H)8.10(d，J=8.6，1H)，1H)。
7.3.顺式-和反式-7-氯-3-甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基新戊 酸酯
产率：25％褐色油状物
1H NMR(300MHz，CDCl3)：DIA1δ=1.18(s，3H)，1.32(s，9H)， 1.85-1.92(m，1H)，2.47(dt，J=12.4Hz，J=4.7Hz，1H)，2.62-2.72(m， 1H)，6.17(dd，J=10.9Hz，J=4.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.23(d，J=8.6， 1H)8.10(d，J=8.6，1H)，1H)ppm。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：DIA2δ=1.19(s，9H)，1.28(s，3H)， 2.17(ddd，J=14.3Hz，J=11.4Hz，J=3.9Hz，1H)，2.35(dt，J=14.3 Hz，J=4.6Hz，1H)，3.00(mc，1H)，6.05(t，J=3.6Hz，1H)，7.11(s， 1H)，7.23(d，J=8.6，1H)8.10(d，J=8.6，1H)，1H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：DIA1δ=15.4(CH3)，27.2(3x CH3， t-Bu)，37.2(CH2)，39.0(Cquat，t-Bu)，40.6(CH)，69.2(OCH)，113.4(CH)， 116.1(CH)，127.4(Cquat)，131.4(CH)，145.2(Cquat)，166.2(Cquat)，178.0 (OC=O)，198.5(C=O)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：DIA2δ=15.3(CH3)，27.0(3x CH3， t-Bu)，36.2(CH2)，37.5(CH)，38.9(Cquat，t-Bu)，68.2(OCH)，115.8(CH)， 116.7(d，JC-F=21.9Hz，CH)，128.5(Cquat)，130.5(CH)，149.9(Cquat)， 165.7(Cquat)，177.9(OC=O)，199.5(C=O)ppm。
实施例8：脱水制备2-甲基萘酚的一般方法
其是基于来自A.C.Vargas等人(上述引用的)的研究。
用Dean-stark装置，将四氢萘酮(2.5mmol，1.0eq)在甲苯(75mL) 和p-TsOH-H2O(7.2mmol，2.9eq)中的溶液回流3-4h。当起始原料全 部耗尽时，使反应混合物冷却至室温，用饱和的Na2CO3中和，用 CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)且在减压下蒸发。将萘酚直接用于下一步 中。
8.1.6-氟-2-甲基萘-1-酚
产率：>98％
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)：δ=2.07(s，3H)，6.91(td，J=2.6Hz， J=9.0Hz，1H)，6.98(AB系统，J=8.6Hz，Δυ=12.3Hz，2H)，7.07(dd， J=2.6Hz，JH-F=10.1Hz，1H)，7.85(dd，JH-F=5.3Hz，J=9.3Hz，1H) ppm
13C NMR(75MHz，CD2Cl2)：δ=16.0(CH3)，111.1(d，JC-F=20.0 Hz，CH)，115.9(d，JC-F=25.2Hz，CH)，116.4(Cq)，120.1(d，JC-F=5.2 Hz，CH)，122.2(Cq)，124.7(d，JC-F=9.2Hz，CH)，131.2(CH)，135.0(d， JC-F=9.2Hz，Cq)，149.7(Cq)，161.3(d，JC-F=246.0Hz，Cq)ppm
MS(EI)：m/z(％)：176.0([M]+，100)，177.1([M+H]+，13)，147.0 (36)，175.0([M-H]+，33).
8.2.2，6-二甲基萘-1-酚
产率：90％褐色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.01(d，J=8.6Hz，1H)，7.54(s， 1H)，7.32-7.18(m，4H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)ppm。
8.3.7-氯-2-di甲基萘-1-酚
产率：90％褐色粉末
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.01(d，J=8.6Hz，1H)，7.54(s， 1H)，7.32-7.18(m，4H)，2.39(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=15.6(CH3)，116.4(Cq)119.2 (CH)，122.6(Cq)，123.1(CH)，126.1(CH)，126.2(CH)，130.3(CH)， 131.3(Cq)，134.3(Cq)，148.4(Cq)ppm。
实施例9：通过Diels-Alder反应制备甲萘醌Ia1的一般方法
将溴甲基苯醌(1.0eq)在无水CH2Cl2(0.15mmol／ml)中的溶液加入 到ZnBr2(1.2eq)在无水CH2Cl2(1.5mmol／ml)中的悬浮液中。搅拌该混 合物5分钟，并且加入合适的二烯(10eq)。在搅拌过夜之后，用饱和 的NH4Cl溶液淬灭该反应混合物。用CH2Cl2萃取反应混合物，并且 将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤且用MgSO4干燥。加入吡啶(2eq)，并 且在室温下搅拌该混合物4h。蒸发CH2Cl2，得到呈黄色油状物的氢 醌。将氢醌(1eq)溶解在二噁烷(0.3M)中，并且在室温下，向该溶液中 加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(1.0eq)。在反应完成(TLC 监测)之后，过滤除去该白色沉淀。在减压下浓缩滤液。
通过柱色谱(硅胶，洗脱液环己烷／EtOAc，4：1)纯化该粗物质。
9.1.2，5-二甲基萘-1，4-二酮
产率：50％(黄色针状物)
Mp(来自己烷／乙酸乙酯)：93℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.04(dd，J=7.5Hz，1.6Hz，1H)， 7.61-7.50(m，2H)，6.78(q，J=1.6，1H)，2.75(s，3H)，2.17(d，J=1.6， 3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=187.1(C=O)，186.0(C=O)， 146.2(Cq)，141.0(Cq)，137.6(CH)，137.4(CH)，133.6(Cq)，132.6(CH)， 129.7(Cq)，125.4(CH)，22.6(CH3)，15.9(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：186.0([M]+，100)，171([M-CH3]+，12.3)
C12H10O2的元素分析理论值(％)C，77.40；H，5.41；实测值：C， 77.03；H，5.63
9.2.2，6-二甲基萘-1，4-二酮
产率：70％黄色粉末
m.p(来自己烷／乙酸乙酯)：：114-115℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.99(d，J=7.9Hz，1H)，7.85(s， 1H)，7.52(d，J=7.9Hz，1H)，6.81(q，J=1.6Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.19 (d，J=1.6Hz，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.4(C=O)，185.2(C=O)，148.2 (Cquat)，144.7(Cquat)，135.5(CH)，135.0(Cquat)，134.3(CH)，132.2(Cquat)， 126.7(CH)，126.4(CH)，21.8(CH3)，16.5(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：186.0([M]+，100)，171([M-CH3]+，10)
C12H10O2的元素分析理论值(％)：C，77.40；H，5.41；实测值：C， 77.12；H，5.59
9.3.2，7-二甲基萘-1，4-二酮
产率：57％黄色针状物；
m.p.(来自己烷／乙酸乙酯)：111-112℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.95(d，2H，J=7.5Hz，，1H)，)， 7.93(s，1H)，7.50(d，J=7.5Hz，，1H)，6.81(q，J=1.5Hz，1H)，2.49(s， 3H)，2.19(d，J=1.6Hz，3H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)：d=184.5(C=O)，184.1(C=O)，148.2 (Cq)，144.6(Cq)，135.7(CH)，134.3(CH)，132.0(Cq)，131.1(Cq)，126.8 (CH)，126.2(CH)，21.8(CH3)，16.4(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：186.0([M]+，100)，171([M-CH3]+，15.3)
C12H10O2的元素分析理论值(％)：C，77.40；H，5.41；实测值： C，77.77；H，5.16
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同：Exact Saxena and Al. J.Nat.Prod.1996，59，62-65。
9.4.2，8-二甲基萘-1，4-二酮
产率：70％(黄色针状物)
m.p.(己烷／乙酸乙酯)：132℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.00(dd，J=7.3Hz，1.8Hz，1H)， 7.62-7.49(m，2H)，6.81(q，J=1.19，1H)，2.76(s，3H)，2.19(d，J＝1.19， 3H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)187.5(C=O)，185.3(C=O)，149.4(Cq)， 141.3(Cq)，137.6(CH)，134.3(CH)，133.7(Cq)，132.8(CH)，129.8(Cq)， 125.0(CH)，22.9(CH3)，16.8(CH3)
MS(EI)：m/z(％)：(186.0[M]+，100)，171([M-CH3]+，17)
C12H10O2的元素分析理论值(％)：C，77.40；H，5.41；实测值：C， 77.74；H，5.10
9.5.2，6，7-三甲基萘-1，4-二酮
产率：40％(黄色针状物)
Mp(来自己烷／乙酸乙酯)：111-112℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，6.68(q， J=1.6Hz，1H)，2.31(s，6H)，2.09(d，J=1.6Hz，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：d=185.7(C=O)，185.3(C=O)，147.8 (Cq)，143.4(Cq)，143.3(Cq)，135.5(CH)，130.3(Cq)，130.2(Cq)，127.5 (CH)，127.1(CH)，20.1(2xCH3)，16.4(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：(200.0[M]+，100)，185([M-CH3]+，19)
C13H12O2的元素分析理论值(％)：C，77.98；H，6.04；实测值： C，77.68；H，6.42
实施例10：使用Danishefsky′s二烯进行Diels-Alder反应的一般方法
将1-甲氧基-3-(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯(2.0eq)滴加至在 CH2Cl2(0.2M)中的甲基溴苯醌(1.0eq)中。将该溶液在室温下搅拌2h， 然后加入吡啶(1.5eq)和二氧化硅(约1.5g／mmol)，并且在室温下于大气 下搅拌悬浮液6h。浓缩和采用乙酸乙酯／甲苯(1：2)洗脱的快速柱色谱， 得到羟基-2-甲基萘-1，4-二酮。
10.16-羟基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：70％(橙色固体)。
m.p.175℃(来自己烷／乙酸乙酯).
1H NMR(300MHz，CD3OCD3)：δ7.95(d，J=8.4Hz，1H)，7.39(d， J=2.5Hz，1H)，7.22(dd，J=8.4，2.5Hz，1H)，6.82(d，J=1.6Hz，1H)， 2.13(d，J=1.6Hz，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CD3OCD3)δ=185.5(C=O)，184.5(C=O)， 163.4(Cq)，149.4(Cq)，135.9(CH)，135.6(Cq)，130.0(CH)，125.9(Cq)， 121.3(CH)，112.3(CH)，16.4(CH3)ppm。
MS(EI)m/z(％)：188([M]+，100)，160(23).
C11H8O3的元素分析理论值(％)：C，70.21；H，4.29；实测值：C 69.99.H4.32
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同(Bringmann G.and Al， 2011，46,5778-5789)
10.27-羟基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：86％(橙色固体)。
Mp(来自己烷／乙酸乙酯)：180℃dec.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=10.86(s，1H)，7.81(d，J=8.5Hz， 1H)，7.29(d，J=2.5Hz，1H)，7.13(dd，J=7.9Hz，2.5Hz，1H)，6.83(q， J=1.6Hz，1H)，2.06(d，J=1.6Hz，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：d=185.2(C＝O)，183.4(C=O)，162.5 (Cq)，147.2(Cq)，135.4(CH)，133.8(Cq)，128.4(CH)，123.9(Cq)，120.5 (CH)，111.8(CH)，15.7(CH3)ppm
MS(EI)m/z(％)：188.0([M]+，100)，160，(32)
C11H8O3的元素分析理论值(％)：C，70.21；H，4.29；实测值：C 70.03.H4.06
实施例11：合成三氟甲磺酸甲萘醌的一般方法
在室温下，在氩气氛下，向羟基甲萘醌(1.0eq)在CH2Cl2(0.03M) 中的溶液中加入吡啶(2.0eq)。在10分钟之后，在0℃下加入Tf2O(1.5 eq.)，将该混合物温热至室温并搅拌2h。用5％NaHCO3的溶液 (1ml／mmol)处理反应混合物。用CH2Cl2萃取该混合物。将有机相用 MgSO4干燥并真空浓缩，得到甲萘醌三氟甲磺酸酯。
注意：通常该产物不需要进一步纯化，可以直接用于下一步 Kochi-Anderson反应中。
11.16-甲基-5，8-二氧代-5，8-二氢萘-2-基三氟甲烷磺酸酯
产率：100％(黄色固体)。
Mp(石油醚／乙酸乙酯)82℃
1H NMR(CDCl3)：δ=8.25(d，J=8.4Hz，1H)，7.94(d，J=2.5Hz， 1H)，7.61(dd，J=8.4，2.5Hz，1H)，6.93(q，J=1.6Hz，1H)，2.22(d，J= 1.6Hz，3H)
13C NMR(CDCl3)δ=184.0(C=O)，183.0(C=O)，153.1(Cq)，149.0 (Cq)，136.0(CH)，134.6(Cq)，131.8(CH)，129.7(Cq)，126.5(CH)，118.8 (q，JC-F=320.9Hz，CF3)，117.3(CH)，16.7(CH3)ppm
MS(EI)m／z(％)：320(100)，188(35).
C12H7F3O5S的元素分析理论值(％)：C，65.90；H，3.78；实测值： C65.58，H3.86
光谱和物理数据与文献中报道的数据相同(Bringmann G.and Al， 2011，46,5778-5789)
11.27-甲基-5，8-二氧代-5，8-二氢萘-2-基三氟甲烷磺酸酯
产率：100％(黄色固体).
Mp(来自己烷／乙酸乙酯)：90-91℃.
1H NMR(CDCl3)：δ=8.20(d，J=8.6Hz，1H)，7.99(d，J=2.6Hz， 1H)，7.63(dd，J＝8.6Hz，2.5Hz，1H)，6.91(q，J=1.6Hz，1H)，2.24(d， J=1.6Hz，3H)ppm。
13C NMR(CDCl3)δd=183.6(C=O)，183.1(C=O)，152.8(Cq)， 148.7(Cq)，135.8(CH)，134.3(Cq)，131.6(CH)，129.1(Cq)，126.4(CH)， 119.3(CH)，118.7(q，J=319.9Hz，CF3)，16.4(CH3)ppm。
MS(EI)m／z(％)：320.09([M]+，100)，321.09([M+H]+，25).
C12H7F3O5S的元素分析理论值(％)：C，65.90；H，3.78；实测值： C65.94，H3.64。
实施例12：合成化合物Ia1的一般方法
将相应甲萘醌衍生物、式(IIa1)的化合物(1eq，0.05mmol.mL-1)和 苯乙酸衍生物(式(III)的化合物)(2eq)加入到MeCN／H2O(3／1)的搅拌 溶液中，并且在85℃下加热(烧瓶中70℃)。首先加入AgNO3(0.35 eq)，然后滴加在MeCN／H2O(3／1)中的(NH4)2S2O8(1.3eq，0.36 mmol.mL-1)。然后，在85℃下加热反应混合物2-3小时。蒸发 MeCN，并且用DCM萃取该混合物。通过使用乙醚和环己烷的混合 物的在硅胶上的快速色谱纯化粗混合物。必要时，将该化合物从己烷 或EtOAc／己烷的混合物中重结晶。
12.13-(4-溴苄基)-6-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：78％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：135-137℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.04(d，J=8.6Hz，1H)，7.51(d， J=2.6Hz，1H)，7.25((AB)2系统，J=8.0Hz，Δv=40.9Hz，4H)，7.17 (dd，J=8.6Hz，J=2.6Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.93(s，3H)，2.23(s，3H) ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.6(C=O)；184.2(C=O)；163.9 (Cq)；144.7(Cq)；144.2(Cq)；137.l(Cq)；133.9(Cq)；131.6(2xCH)； 130.2(2xCH)；128.8(CH)，125.6(Cq)；120.3(CH)；120.2(Cq)；109.6 (CH)；55.8(CH3)；31.9(CH2)；13.3(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：370.0([M+]，27)，355.0([M-CH3]+，100)
C19H15BrO3的元素分析理论值(％)：C61.47，H4.07，Br21.52； 实测值：C61.32，H4.14，Br21.30
12.26-甲氧基-2-甲基-3-(4-三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：80％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：86-87℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d， J=2.8Hz，1H)，7.44((AB)2系统，J=7.8Hz，Δv=53.6Hz，4H)，7.18 (dd，J=8.7Hz，J=2.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.94(s，3H)，2.24(s，3H) ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.6(C=O)；184.1(C=O)；163.9 (Cq)；145.0(Cq)；143.9(Cq)；142.3(Cq)；133.9(Cq)；128.9(CH)；128.8 (CH)；125.7(Cq)；125.6(q，J=3.7Hz，2xCH)；120.4(CH)；109.7(CH)； 55.9(CH3)；32.4(CH2)；13.3(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：360.0([M+]，27)，345.0([M-CH3]+，100)
C20H15F3O3的元素分析理论值(％)：C66.67，H4.20；实测值：C 66.64，H4.58，
12.3.3-(2，5-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：65％(橙色针状物)
m.p.(己烷／EtOAc)：109-110℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.04(d，J=8.0Hz，1H)，7.53(d， J=2.7Hz，1H)，7.17(dd，J=8.0Hz，J=2.7Hz，1H)，6.81-6.63(m， 3H)，3.99(s，2H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.71(s，3H)，2.23(s，3H) ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.6(C=O)；184.4(C=O)；163.8 (Cq)；153.5(Cq)；151.55(Cq)145.2(Cq)；145.0.2(Cq)；134.2(Cq)；128.7 (CH)；127.7(Cq)；125.9(Cq)；120.1(CH)，116.2(CH)；110.9(CH)； 109.6(CH)；56.0(CH3)；55.8(CH3)；55.6(CH3)；26.7(CH2)；13.3(CH3) ppm。
MS(EI)：m／z(％)：352.1([M+]，100)，337.2([M+-CH3]，93)
C2lH20O5的元素分析理论值(％)：C71.58，H5.72；实测值：C 71.23，H，5.98
12.4.：3-(3，5-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：71％(黄色针状物)
m.p.(己烷／EtOAc)：149℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.03(d，J=8.6Hz，1H)，7.52(d， J=2.7Hz，1H)，7.16(dd，J=8.6Hz，J=2.7Hz，1H)，6.38(d，J=2.3 Hz，2H)，6.30(t，J=2.3Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.93(s，3H)，3.75(s，6H)， 2.23(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.6(C=O)；184.3(C=O)；163.8 (Cq)；160.9(Cq)；144.8(Cq)144.5(Cq)；140.2(Cq)；134.1(Cq)；128.8 (CH)；125.8(Cq)；120.1(CH)，109.7(CH)；106.8(2xCH)；98.0(CH)； 55.8(CH3)；55.3(CH3)；32.5(CH2)；13.3(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：352.1([M+]，100)，337.2([M+-CH3]，93)
C2lH20O5的元素分析理论值(％)：C71.58，H5.72，实测值：C71.44， H，5.79
12.5.3-(4-溴苄基)-6-氟-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：85％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)127-129℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.15(dd，J=8.6Hz，5.3Hz，1H)， 7.74(dd，J=8.6Hz，2.7Hz，1H)，7.44((AB)2系统，J=7.6Hz，Δv= 27.6Hz，4H)，7.40(m，1H)，3.98(s，21H)，2.26(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=183.9(C=O)；183.5(C=O)； 166.0(d，J=265.0Hz，Cq)；144.9(Cq)；144.8(Cq)；136.8(Cq)；134.5(d， J=8.0Hz，Cq)；131.8(2xCH)；130.3(2xCH)；129.7(d，J=8.9Hz，CH)； 128.7(Cq)；120.8(d，J=23.0Hz，CH)；120.4(Cq)；113.2(d，J=23.2Hz， CH)；31.9(CH2)；13.3(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：358.0([M+]，17)，343.0([M-CH3]+，100)
C18H12BrFO2的元素分析理论值(％)：C60.19，H3.37，Br22.25； 实测值：C60.08，H3.58，Br22.36.
12.6.6-氟-2-甲基-3-(4-三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：41％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷)106-107℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.15(dd，J=8.6Hz，5.3Hz，1H)， 7.74(dd，J=8.6Hz，2.7Hz，1H)，7.44((AB)2系统，J=7.8Hz，Δv= 58.8Hz，4H)，7.40(dd，J=8.6Hz，2.7Hz，1H)，4.09(s，2H)，2.26(s，3H) ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=183.8(C=O)；183.4(C=O)； 166.0(d，J=256.0Hz，Cq)；145.1(Cq)；144.5(Cq)；141.9(Cq)；134.4(d， J=7.8Hz，Cq)；129.7(d，J=8.8Hz，CH)；129.1(Cq)；128.8(2xCH)； 125.9(Cq)；125.6(q，3.3Hz，2xCH)；120.8(d，J=22.7Hz，CH)；113.2 (d，J=23.4Hz，CH)；32.4(CH2)；13.4(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：349.0([M+H+]，5)，333.0([M-CH3]+，100)
C19H12F4O2的元素分析理论值(％)：C65.52，H，3.47；实测值： C65.39，H3.58。
12.7.3-(4-溴苄基)-7-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：63％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)149-151℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.05(d，J=8.9Hz，，1H)，7.55 (d，J=2.7Hz，1H)，7.40，(d，J=8，3Hz，2H)，7.19(dd，J=8.7Hz， 2.7Hz，1H)，7.12(d，J=8.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，2.23(s， 3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.3(C=O)；183.6(C=O)； 163.9(Cq)；144.8(Cq)；144.0(Cq)；137.2(Cq)；134.1(d，J=8.0Hz，Cq)； 131.7(2xCH)；130.3(2xCH)；129.0(CH)；125.5(Cq)；120.2(d，J= 31.1Hz，CH)；120.2(Cq)；109.3(d，J=Hz，CH)，56.1(CH3)；31.9 (CH2)；13.3(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：357.1([M+-CH3]，65)，372.1([M+]，23)，355 (100)，276.1([M+-CH3-Br]，46)
C19H15BrO3的元素分析理论值(％)：C61.47，H4.07，Br21.52； 实测值：C61.18，H4.13.
12.8.7-甲氧基-2-甲基-3-(4-三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：70％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)137-139℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.03(d，J=8.6Hz，，1H)，7.53(d， J=2.5Hz，2H)，7.51，(s，1H)，7.34(d，J=8.6Hz，2H)，7.18(dd，J =8.6Hz，2.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，2.23(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.2(C=O)，183.5(C=O)， 164.0(Cq)，144.5(Cq)，144.3(Cq)，142.3(Cq)，134.0(Cq)128.7(q，J= 31Hz，Cq)，125.4(Cq)，124.1(q，J=270Hz，CF3)，123.5(q，J=3.4Hz 2xCH)，122.3(Cq)，120.2(CH)，109.6(CH)，55.9(CH3)，32.3(CH2)， 13.3(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：360.1([M+]，39)，345.0([M+-CH3]，100)，343.1 (50)
元素分析，C20H15F3O3的元素分析理论值(％)：C66.67，H4.2； 实测值：C66.64，H4.58。
12.9.3-(3，5-二甲氧基苄基)-7-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：77％(橙色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：151-153℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.95(d，J=8.6Hz，1H)，7.44(d， J=2.7Hz，1H)，7.08(dd，J=8.6Hz，J=2.7Hz，1H)，6.30(d，J=2.2 Hz，2H)，6.22(t，J=2.2Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.86(s，3H)，3.67(s，6H)， 2.14(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.4(C=O)；183.7(C=O)；163.8 (Cq)；160.9(Cq)；144.8(Cq)144.5(Cq)；140.2(Cq)；134.1(Cq)；128.8 (CH)；125.8(Cq)；120.1(CH)，109.7(CH)；106.8(2xCH)；98.0(CH)； 55.8(-OCH3)；55.3(-OCH3x2)；32.5(CH2)；13.3(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：352.1([M+]，86)，337.2([M+-CH3]，100)
C21H20O5的元素分析理论值(％)：C71.58，H5.72，实测值：C71.41， H，5.82
12.10.3-(2，5-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-甲基萘-1，4-二酮
产率：65％(橙色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：180℃dec.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.05(d，J=8.6Hz，1H)，7.55(d， J=2.7Hz，1H)，7.18(dd，J=8.6Hz，J=2.7Hz，1H)，6.81-6.62(m， 3H)，4.00(s，2H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)，3.71(s，3H)，2.16(s，3H) ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.5(C=O)；183.7(C=O)；163.7 (Cq)；153.5(Cq)；151.55(Cq)145.5(Cq)；144.0(Cq)；134.2(Cq)；128.9 (CH)；127.8(Cq)；125.8(Cq)；120.0(CH)，116.2(CH)；110.9(CH)； 109.4(CH)；56.0(CH3)；55.9(CH3)；55.6(CH3)；26.6(CH2)；13.0(CH3) ppm。
MS(EI)：m／z(％)：352.1([M+]，44)，337.2([M+-CH3]，53)
C2lH20O5的元素分析理论值(％)：C71.58，H5.72，实测值：C71.47， H，5.76
12.11.6，7-二甲氧基-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：80％(橙色粉末)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：>200℃dec
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.50(s，1H)，7.49(s，1H)，7.44 ((AB)2系统，J=7.9Hz，Δv=52.2Hz，4H)，4.05(s，2H)，4.01(s，3H)， 4.00(s，3H)，2.22(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.5(C=O)；184.0(C=O)；153.4 (Cq)；153.3(Cq)；144.2(Cq)；143.8(Cq)；142.5(Cq)；128.9(2xCH)；128.8 (q，J=32.8Hz，Cq)；126.8(Cq)；126.6(Cq)；125.5(q，J=3.8Hz，2xCH)； 124.1(q，J=278.3Hz，CF3)；107.9(CH)；107.8(CH)；56.5(OMe)；56.4 (OMe)；32.3(CH2)；13.2(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)390.0([M+]，38)，375.10([M-CH3]+，100)
C21H17F3O4的元素分析理论值(％)：C64.61，H4.39，实测值：C， 64.44H，4.49
12.12.6，7-二甲氧基-2-甲基-3-(4-溴苄基)萘-1，4-二酮
产率：75％(橙色粉末)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：>200℃dec
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.51(s，1H)，7.50(s，1H)，7.25 ((AB)2系统，J=8.6Hz，Δv=81.2Hz，4H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)， 3.95(s，2H)，2.21(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.7(C=O)；184.1(C=O)；153.3 (Cq)；153.2(Cq)；144.1(Cq)；143.9(Cq)；137.3(Cq)；131.7(2xCH)； 130.3(2xCH)；126.8(Cq)；126.7(Cq)，120.2(Cq)；107.9(CH)；107.8 (CH)；56.5(OCH3)，56.4(OCH3)，31.9(CH2)；13.2(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：(400.0[M]+，28)，385.0([M-CH3]+，100)
C20H17BrO4的元素分析理论值(％)：C59.87，H4.27，实测值： C，59.62H，4.49
12.13.2-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3-甲基萘-1，4-二酮
产率：55％(橙色粉末)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：168-169℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.50(s，2H)，6.38(d，J=2.3Hz，2H)， 6.30(t，J=2.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.75(s， 6H)，2.21(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.8(C=O)；184.1(C=O)；160.9 (Cq)；153.2(Cq)；144.3(Cq)144.0(Cq)；140.5(Cq)；126.9(Cq)；126.8 (Cq)；108.0(CH)；107.5(CH)，106.8(2xCH)；94.4(CH)；56.5(CH3)； 56.4(CH3)；55.3(2xCH3)；32.5(CH2)；13.2(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：(400.0[M]+，42)，385.0([M-CH3]+，100)
C22H22O6的元素分析理论值(％)：C69.10，H5.80，实测值：C68.84， H，5.74
12.14.2-14(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-3-甲基萘-1，4-二酮
产率：72％(橙色粉末)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：166-167℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.52(s，1H)，7.51(s，1H)， 6.80-6.62(m，3H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.96(s，2H)，3.81(s，3H)， 3.70(s，3H)，2.14(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.9(C=O)；184.0(C=O)；153.5 (Cq)；1[53.2(Cq)；153.1(Cq)；151.5(Cq)144.7(Cq)；144.4(Cq)；127.9 (Cq)；127.0(Cq)；126.9(Cq)；116.2(CH)，111.2(CH)；110.8(CH)；108.0 (CH)；107.7(CH)；56.5(CH3)；56.4(CH3)；56.0(CH3)；55.6(CH3)；26.6 (CH2)；12.9(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：(400.0[M]+，78)，385.0([M-CH3]+，100)
C22H22O6的元素分析理论值(％)：C69.10，H5.80，实测值：C 69.20，H，5.81。
12.15.6-氟-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：65％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：104-105℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.15(dd，J=8.6Hz，5.3Hz，1H)， 7.76(dd，J=8.6Hz，2.8Hz，1H)，7.44((AB)2系统，J=7.6Hz，Δv= 27.6Hz，4H)，7.40-7.34(m，1H)，4.10(s，2H)，2.27(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.0(C=O)；183.2(C=O)； 166.0(d，J=244.0Hz，Cq)；145.0(Cq)；144.6(Cq)；142.0(Cq)；134.6(d， J=7.4Hz，Cq)；129.8(d，J=9.0Hz，CH)；128.9(q，J=24.1Hz Cq)；128.8 (2xCH)；128.4(Cq)；125.6(q，J=4.0Hz，2xCH)；120.8(d，J=21.9Hz， CH)；113.1(d，J=24.1Hz，CH)；32.3(CH2)；13.6(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：349.0([M+H+]，5)，333.0([M-CH3]+，100)
C19H12F4O2的元素分析理论值(％)：C65.52，H，3.47；实测值： C65.38，H3.68
12.16.2-(4-溴苄基)-6-氟-3-甲基萘-1，4-二酮
产率：85％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：107℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.14(dd，J=8.6Hz，5.2Hz，1H)， 7.75(dd，J=8.6Hz，2.7Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.26((AB)2系统，J= 7.6Hz，Δv=27.6Hz，4H)，3.99(s，2H)，2.26(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.1(C=O)；183.2(C=O)； 166.0(d，J=254.0Hz，Cq)；145.0(Cq)；144.7(Cq)；136.8(Cq)；134.7(d， J=8.4Hz，Cq)；131.8(2xCH)；130.3(2xCH)；129.8(d，J=8.9Hz，CH)； 128.5(Cq)；120.8(d，J=24.0Hz，CH)；120.4(Cq)；113.0(d，J=24.0Hz， CH)；31.9(CH2)；13.3(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：358.0([M+]，17)，343.0([M-CH3]+，100)
C18H12BrFO2的元素分析理论值(％)：C60.19，H3.37；实测值： C59.95，H3.67
12.17.2-(3-氯-4-氟苄基)-6-氟-3-甲基萘-1，4-二酮
产率：45％黄色粉末
m.p.(来自己烷／EtOAc)：117-118℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.13(dd，J=8.6Hz，5.3Hz，1H)， 7.74(dd，J=8.6Hz，2.7Hz，1H)，7.38(td，J=8.3，2.7Hz，1H)， 7.10-7.01(m，3H)，3.97(s，2H)，2.26(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.0(d，JC-F=1.0Hz，C=O)， 183.2(C=O)，166.1(d，JC-F=256.8Hz，Cq)，156.9(d，JC-F=249.0Hz， Cq)，144.8(d，JC-F=1.7Hz，Cq)，144.6(Cq)，134.8(d，JC-F＝3.3Hz，Cq)， 134.6(d，JC-F=7.5Hz，Cq)，130.5(CH)，129.8(d，JC-F=9.4Hz，CH)， 128.5(d，JC-F=2.8Hz，Cq)，128.3(d，JC-F=6.6Hz，CH)，121.1(d，JC-F= 18.0Hz，Cq)，120.9(d，JC-F=22.4Hz，CH)，116.7(d，JC-F=21.6Hz， CH)，113.1(d，JC-F=23.4Hz，CH)，31.5(CH2)，13.4(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：332.0([M+]，14)，317.0([M-CH3]+，100)
C18H11ClF2O2的元素分析理论值(％)：C，64.98；H，3.33；实测 值：C65.30，H3.68
12.18.6-氟-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-3-甲基萘-1，4-二酮
产率：55％黄色粉末
m.p.(来自己烷／EtOAc)：106-107℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.13(dd，J=8.6，5.3Hz，1H)， 7.74(dd，J=8.6，2.7Hz，1H)，7.38(dd，J=6.6，2.7Hz，1H)，7.43-7.35 (m，2H)，7.11(t，J=9.2Hz，1H)，4.04(s，2H)，2.27(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.0(d，JC-F=1.3Hz，C=O)， 183.2(C=O)，166.1(d，JC-F=256.0Hz，Cq)，158.5(dq，JC-F=254.8，1.6 Hz，Cq)，144.9(d，JC-F=1.7Hz，Cq)，144.4(Cq)，134.6(d，JC-F=8.0Hz， Cq)，134.1(d，JC-F=d，JC-F=3.6Hz，Cq)，133.9(d，JC-F=7.8Hz，CH)， 129.9(d，JC-F=8.9，CH)，128.4(d，JC-F=3.3，Cq)，127.1(dq，JC-F=4.5， 1.6Hz，CH)，124.2(d，JC-F=1.0Hz，Cq)，120.9(d，JC-F=22.6Hz，CH)， 117.1(d，JC-F=20.7，CH)，113.1(d，JC-F=22.8，CH)，31.6(CH2)，13.4 (CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：366.0([M+]，26)，351.0([M-CH3]+，100)
C19H11F5O2的元素分析理论值(％)：C，62.30；H，3.03；实测值： C62.31，H，3.28
12.19.2，5-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：63％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：87-88℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.04(dd，J=7.6Hz，1.2Hz，1H)， 7.60-7.50(m，2H)，7.46((AB)2系统，J=7.5Hz，Δv=55.2Hz，4H)， 4.09(s，2H)，2.74(s，3H)，2.23(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=186.3(C=O)；185.5(C=O)；145.6 (Cq)；143.2(Cq)；142.4(Cq)；141.2(Cq)；137.6(CH)；133.5(Cq)；132.7 (CH)；129.7(Cq)；128.8(2xCH)；128.7(q，J=31Hz，Cq)，125.5(q，J= 3.8Hz，2xCH)；124.2(q，J=273.0Hz，CF3)；125.3(CH)；32.5(CH2)； 22.9(CH3)；13.1(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：344.2([M+]，33)，329.2([M+-CH3]，100)
C20H15F3O2的元素分析理论值(％)：C，69.76；H，4.39；实测值：C 69.49，H4.54.
12.20.3-(4-溴苄基)-2，5-二甲基萘-1，4-二酮
产率：75％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：149-150℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.03(dd，J=7.5Hz，1.5Hz1H)， 7.59-7.49(m，2H)，7.27((AB)2系统，J=7.4Hz，Δv=81.3Hz，4H)， 3.96(s，2H)，2.76(s，3H)，2.29(s，3H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=186.4(C=O)；185.6(C=O)；146.0 (Cq)；142.9(Cq)；141.1(Cq)；137.6(CH)；137.3(Cq)；133.2(Cq)；132.6 (CH)；131.7(2xCH)；130.2(2xCH)；129.7(Cq)；125.2(CH)；120.2(Cq)； 32.1(CH2)；22.9(CH3)；13.1(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)355.03([M+]，100)，356.04([M+H+]，18)，
C19H15BrO3的元素分析理论值(％)：C64.24，H4.26；实测值：C 64.01，H4.33.
12.21.3-(4-溴苄基)-2，6-二甲基萘-1，4-二酮
产率：50％(黄色针状物)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.98(d，J=7.9Hz，，1H)，7.87(s， 1H)，7.50(d，J=7.9Hz，1H)7.38，(d，J=8，4Hz，2H)，7.11(d，J=7，4， 2H)，3.96(s，2H)，)，2.48(s，3H)2.23(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.1(C=O)；184.9(C=O)； 144.7(Cquat)；144.5(Cquat)；137.2(Cquat)；134.3(CH)；131.8(Cquat)； 131.7(2xCH)；130.3(2xCH)；129.9(Cquat)126.8(CH)；126.5(CH)； 120.3(Cquat)；31.9(CH2)；21.9(CH3)13.3(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：354.1([M+]，18)，341(78)，339.1([M+-CH3]， 100)，260.1(43)，
C19H15BrO2的元素分析理论值(％)：C64.24，H4.26；实测值：C 64.15，H4.27
m.p.103-104℃
12.22.2，6-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：65％(黄色针状物)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.98(d，J=7.4Hz，，1H)，7.87 (s，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.17(d，J=7，4，2H)，4.07(s，2H)，)，2.48 (s，3H)2.23(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.0(C=O)；184.8(C=O)； 144.8(Cquat)；144.7(Cquat)；144.2(Cquat)；144.4(Cquat)；134.4(CH)； 131.8(Cquat)；128.9(2xCH)；126.9(CH)；129.9(Cquat)126.6(CH)； 125.6(q，J=3.8Hz2xCH)，122.3(Cquat)；32.3(CH2)；21.8(CH3)13.3 (CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：344.2([M+]，30)，329.2([M+-CH3]，100)，372.2 (19)
C20H15F3O2的元素分析理论值(％)：C，69.76；H，4.39；实测值：C 69.57，H4.44
m.p.93-94℃。
12.23.2，7-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：68％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：102℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.98(d，J=7.1Hz，1H)，7.88(s， 1H)，7.51(d，J=7.1Hz，1H)，7.44((AB)2系统，J=7.3Hz，Δv=52.0 Hz，4H)，4.08(s，2H)，2.49(s，3H)，2.24(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.4(C=O)；184.4(C=O)；144.8 (Cq)；144.6(Cq)；144.3(Cq)；142.3(Cq)；134.4(CH)；130.0(Cq)；129.0 (Cq)；128.7(q，J=31Hz，Cq)，126.8(2xCH)125.5(q，J=3.8Hz，2xCH)； 124.1(q，J=275.O Hz，CF3)；32.3(CH2)；21.8(CH3)；13.3(CH3) ppm。
MS(EI)：m/z(％)：345.11([M+]，100)，346.11([M+H+]，25)，
C20H15F3O2的元素分析理论值(％)：C，69.76；H，4.39；实测值：C 69.42，H4.49，
12.24.2，7-二甲基-3-(4-溴苄基)萘-1，4-二酮
产率：70％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：122-123℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.97(d，J=7.9Hz，1H)，7.88(s， 1H)，7.50(d，J=7.9Hz，1H)，7.24((AB)2系统，J=8.5Hz，Δv=83.3 Hz，4H)，4.08(s，2H)，2.49(s，3H)，2.24(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.5(C=O)；184.8(C=O)；144.4 (Cq)；144.2(Cq)；143.3(Cq)；137.3(Cq)；131.6(2xCH)；130.3(2xCH)； 130.1(Cq)；129.9(Cq)；127.5(CH)；127.3(CH)；120.2(Cq)；31.8(CH2)； 20.2(CH3)；13.2(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：355.03([M+]，100)，356.04([M+H+]，25)，
C19H15BrO3的元素分析理论值(％)：C64.24，H4.26；实测值：C 64.05，H4.33
12.25.2，8-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：75％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：98-99℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.99(dd，J=7.5Hz，1.2Hz，1H)， 7.50-7.41(m，2H)，7.35((AB)2系统，J=7.5Hz，Δv=52.3Hz，4H)， 3.98(s，2H)，2.66(s，3H)，2.15(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=187.0(C=O)；184.9(C=O)；146.2 (Cq)；142.8(Cq)；142.4(Cq)；142.3(Cq)；137.6(CH)；133.5(Cq)；132.7 (CH)；129.7(Cq)；128.8(2xCH)；128.7(q，J=31Hz，Cq)；125.5(q，J=3.8 Hz，2xCH)；124.2(q，J=273.0Hz，CF3)；125.3(CH)；32.5(CH2)；22.9 (CH3)；13.1(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：344.2([M+]，28)，329.2([M+-CH3]，100)
C20H15F3O2的元素分析理论值(％)：C，69.76；H，4.39；实测值： C69.69，H4.53，
12.26.2，8-二甲基-3-(4-溴苄基)萘-1，4-二酮
产率：67％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：116-118℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.03(dd，J=7.5Hz，1.5Hz1H)， 7.59-7.49(m，2H)，7.27((AB)2系统，J=8.0Hz，Δv=40.9Hz，4H)， 3.98(s，2H)，2.74(s，3H)，2.22(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=187.1(C=O)；185.0(C=O)；145.9 (Cq)；143.1(Cq)；141.0(Cq)；137.5(CH)；137.2(Cq)；133.4(Cq)；132.7 (CH)；131.7(2xCH)；130.3(2xCH)；129.8(Cq)；125.4(CH)；120.3(Cq)； 32.1(CH2)；22.9(CH3)；13.1(CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)355.03([M+]，100)，356.04([M+H+]，27)，
C19H15BrO3的元素分析理论值(％)：C64.24，H4.26；实测值：C 64.19，H4.37
12.27.2，6，7-三甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：87％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：143-144℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.84(s，3H)，7.86(s，3H)，7.44 ((AB)2系统，J=8.5Hz，Δv=44.0Hz，4H)，4.07(s，2H)，2.74(s，3H)， 2.40(s，3H)，2.39(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.2(C＝O)；184.7(C=O)；144.5 (Cq)；144.0(Cq)；143.5(Cq)；143.4(Cq)；142.4(Cq)；130.1(Cq)；129.9 (Cq)；128.9(2xCH)；128.7(q，J=31.9Hz，Cq)；127.5(CH)；127.4(CH)； 125.5(q，J=3.8Hz，2xCH)；124.1(q，J=270.7Hz，CF3)；32.3(CH2)； 20.2(2xCH3)；13.1(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：358.1([M+]，26)，343.1([M+-CH3]，100)
C21H17F3O2的元素分析理论值(％)：C，70.38；H，4.78；实测值： C70.32.H4.96
12.28.2，6，7-三甲基-3-(4-溴苄基)萘-1，4-二酮
产率：82％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：129-130℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=7.82(s，2H)，7.25((AB)2系统，J =8.2Hz，Δv=73.9Hz，4H)，3.98(s，2H)，2.39(s，6H)，2.22(s，3H) ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=187.1(C=O)；185.0(C=O)；145.9 (Cq)；143.1(Cq)；141.0(Cq)；137.5(CH)；137.2(Cq)；133.4(Cq)；132.7 (CH)；131.7(2xCH)；130.3(2xCH)；129.8(Cq)；125.4(CH)；120.3(Cq)； 32.1(CH2)；22.9(CH3)；13.1(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：368.1([M+]，26)，353.0([M+-CH3]，100)
C20H17BrO2的元素分析理论值(％)：C65.05，H4.64；实测值：C 64.66，H4.71
12.29.6-甲基-5，8-二氧代-7-(4-(三氟甲基)苄基)-5，8-二氢萘-2-基 三氟甲烷磺酸酯
产率：70％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：127℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.16(d，J=8.6Hz，1H)，7.90 (d，J=2.7Hz，1H)7.53(dd，J=8.6Hz，2.7Hz，1H)，7.38((AB)2系 统，J=8.2Hz，Δv=57.0Hz，4H)，4.03(s，2H)，2.21(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=183.4(C=O)；182.6(C=O)；152.9 (Cq)；145.0(Cq)；141.6(Cq)；141.6(Cq)；134.0(Cq)；131.4(Cq)；129.4 (2xCH)；129.1(q，J=33.1Hz，Cq)，129.0(CH)；128.0(CH)；126.4(CH)， 125.5(q，J=3.8Hz，2xCH)；124.1(q，J=281.1Hz，CF3)；119.3(CH)； 118.7(q，J=315.5Hz，S-CF3)；32.4(CH2)；13.4(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：478.0([M+]，23)，463.0([M+-CH3]，100)
C20H12F6O5S的元素分析理论值(％)：C，50.22；H，2.83；实测值： C50.13，H2.84
12.30.7-甲基-5，8-二氧代-6-(4-(三氟甲基)苄基)-5，8-二氢萘-2-基 三氟甲烷磺酸酯
产率：75％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：87-88℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.15(d，J=8.6Hz，1H)，7.91(d， J=2.5Hz，1H)7.53(dd，J=8.6Hz，2.5Hz，1H)，7.33((AB)2系统， J=8.2Hz，Δv=49.0Hz，4H)，4.02(s，2H)，2.21(s，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=183.2(C=O)；182.8(C=O)；152.9 (Cq)；145.2(Cq)；145.2(Cq)；144.9(Cq)；134.2(Cq)；129.6(CH)；129.1(q， J=31.4Hz，Cq)；128.7(2xCH)；126.4(CH)；125.7(q，J=3.8Hz，2xCH)， 124.0(q，J=275.8Hz，CF3)；119.2(CH)；118.7(q，J=319.9Hz，S-CF3)； 32.4(CH2)；13.5(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：478.0([M+]，20)，463.0([M+-CH3]，100)
C20H12F6O5S的元素分析理论值(％)：C，50.22；H，2.83；实测值： C50.27，H2.79.
实施例13：通过三氟甲磺酸酯脱保护合成羟基甲萘醌衍生物的一般方法
向三氟甲烷磺酸酯(1eq)在THF(0.2M)中的溶液中加入 TBAFx3H2O(3eq)。将该混合物搅拌3h，用EtOAc(10mL)稀释并蒸 发THF。用1N HCl水溶液中和混合物。将有机层经无水MgSO4干 燥，真空浓缩并通过柱色谱EtOAc／环己烷4：1纯化，得到羟基萘醌。
13.16-羟基-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：70％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：>200℃dec.
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ=10.81(bs，1H)，7.85(d，J=8.5 Hz，1H)，7.61((AB)2系统，J=8.9Hz，Δv=53.0Hz，4H)，7.30(d，J= 2.5Hz，1H)7.13(dd，J=8.5Hz，2.6Hz，1H)，4.03(s，2H)，2.10(s， 3H)ppm。
13C NMR(100MHz，DMSO)：δ=184.7(C=O)；183.8(C=O)； 163.1(Cq)；145.1(Cq)；143.8(Cq)；143.5(Cq)；134.1(Cq)；129.5(2xCH)； 129.4(CH)；127.3(q，J=31.4Hz，Cq)；125.8(q，J=3.9Hz，2xCH)， 124.8(q，J=275.6Hz，Cq)；121.1(CH)；111.7(CH)；32.1(CH2)；13.5 (CH3)ppm。
MS(EI)：m/z(％)：346.04([M+]，100)，357.04([M+H+]，15)，
C19H13F3O3的元素分析理论值(％)：C，65.90；H，3.78；实测值： C65.73，H3.85
13.27-羟基-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)萘-1，4-二酮
产率：60％(黄色针状物)
m.p.(来自己烷／EtOAc)：>200℃，dec.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ=10.81(bs，1H)，7.87(d，J=8.5 Hz，1H)，7.44((AB)2系统，J=8.9Hz，Δv=53.0Hz，4H)，7.31(d，J＝ 2.6Hz，1H)7.14(dd，J=8.5Hz，2.6Hz，1H)，4.05(s，2H)，2.12(s， 3H)ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ=184.8(C=O)；182.8(C=O)；162.6 (Cq)；144.1(Cq)；143.6(Cq)；143.4(Cq)；143.3(CH)；133.8(Cq)；129.1 (2xCH)；129.0(CH)；126.8(q，J=31.6Hz，Cq)；125.6(q，J=3.8Hz， 2xCH)；124.2(q，J=275.9Hz，CF3)；120.3(CH)；111.6(CH)；31.5 (CH2)；12.9(CH3)ppm。
MS(EI)：m／z(％)：346.1([M+]，32)，331.0([M+-CH3]，100)
C19H13F3O3的元素分析理论值(％)：C，65.90；H，3.78；实测值： C66.13，H3.67。
实施例14：合成化合物Ia4的一般方法
将相应氮杂甲萘醌衍生物、式(II)的化合物(1eq，0.05mmol.mL-1) 和苯乙酸衍生物(式(III)的化合物)(2eq)加入到MeCN／H2O(3／1)的搅 拌溶液中，并且在85℃下加热(烧瓶中70℃)。首先加入AgNO3(0.35 eq)，然后滴加在MeCN／H2O(3／1)中的(NH4)2S2O8(1.3eq，0.36 mmol.mL-1)。接着，在85℃下，加热该反应混合物2-3小时。蒸发 MeCN，并且用DCM萃取混合物。通过在硅胶上的快速色谱，使用 乙醚和甲苯(70／30)的混合物纯化粗混合物。必要时，通过在乙醚中研 磨进一步纯化该化合物。
14.1.6-(4-溴苄基)-7-甲基喹啉-5，8-二酮
产率：33％
m.p.105-106℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=9.02(s，1H)，8.43(d，J=7.5Hz， 1H)，7.64-7.66(d，J=6.1Hz，1H)，7.26((AB)2系统，J=8.3Hz，Δv= 72.4Hz，4H)，4.05(s，2H)，2.27(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.7(C=O)，183.0(C=O)，154.6 (CH)，147.4(Cq)，145.9(Cq)，144.1(Cq)，136.5(Cq)，134.5(CH)，131.8 (2xCH)，130.6(2xCH)，128.9(Cq)，127.6(CH)，120.5(Cq)，32.0(CH2)， 13.3(CH3)ppm
EI MS(70eV，m／z(％))：341.0([M]+，17)，325.9([M-CH3]+，57)，
C17H12BrNO2的元素分析理论值：C，59.67；H，3.53；N，4.09；Br， 23.35，实测值：C，59.57；H，3.65；N，4.02；Br，23.13
14.2.6-(2，5-二甲氧基苄基)-3，7-二甲基喹啉-5，8-二酮
产率：58％
m.p.：133-135℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.81(d，J=2.1Hz，1H)，8.18(d， J=2.1Hz，1H)，6.77-6.66(m，3H)，4.05(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s， 3H)，2.51(s，3H)，2.18(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.3(C=O)，183.7(C=O)，154.8 (CH)，153.5(Cq)，151.5(Cq)，145.8(Cq)，145.5(Cq)，144.9(Cq)，138.3 (Cq)，134.4(CH)，128.6(Cq)，127.2(Cq)，116.3(CH)，111.2(CH)，111.1 (CH)，55.9(CH3)，55.6(CH3)，26.9(CH2)，18.9(CH3)，13.2(CH3)ppm
EI MS(70eV，m／z(％))：337.13([M]+，65)，322.1([M-CH3]+， 100)；
C20H19NO4的元素分析理论值：C，71.20；H，5.68；N，4.15，实测值： C，71.35；H，5.75；N，4.20
14.3.6-(4-溴苄基)-3，7-二甲基喹啉-5，8-二酮
产率：50％
m.p.：146-148℃(Et2O)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.83(d，J=2.0Hz，1H)，8.20(d， J=2.0Hz，1H)，7.26((AB)2系统，J=8.0Hz，Δv=72.4Hz，4H)，4.04 (s，2H)，2.52(s，3H)，2.26(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.0(C=O)，182.9(C=O)，155.1 (CH)，145.7(Cq)，145.3(Cq)，143.8(Cq)，138.5(Cq)，136.6(Cq)，134.2 (CH)，131.7(2xCH)，130.5(2xCH)，128.5(Cq)，120.4(Cq)，31.9(CH2)， 18.9(CH3)，13.2(CH3)ppm
C18H14BrNO2的元素分析理论值：C，60.69；H，3.96；N，3.93；Br， 22.43，实测值：C，60.92；H，4.02；N，3.89；Br，22.28
14.4.6-(3，5-二甲氧基苄基)-3，7-二甲基喹啉-5，8-二酮
将3，7-二甲基喹啉-5，8-二酮(250mg，1.34mmol，1当量)和 2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸(524.08mg，2.67mmol，2当量)混合成混合 物，将其通过柱色谱，使用乙醚和甲苯(70／30)纯化，得到黄色固体。
将该固体在乙醚中研磨，过滤并真空干燥，得到22(160mg，0.47 mmol，35％)。
m.p.：106-108℃(Et2O)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.83(d，J=2.1Hz，1H)，8.20(d， J=2.1Hz，1H)，6.41-6.29(m，3H)，4.03(s，2H)，3.74(s，6H)，2.52(s， 3H)，2.27(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=185.1(C=O)，182.9(C=O)，160.9 (Cq)，155.0(CH)，145.9(Cq)，145.3(Cq)，143.9(Cq)，139.8(Cq)，138.4 (Cq)，134.2(CH)，128.5(CH)，107.0(Cq)，98.3(Cq)，32.5(CH2)，18.8 (CH3)，13.2(CH3)ppm
EI MS(70eV，m／z(％))：337.0([M]+，41)，322.0([M-CH3]+，100)
C20H19NO4的元素分析理论值：C，71.20；H，5.68；N，4.15；实测值： C，70.85；H，5.70；N，4.15
C20H19NO4的元素分析理论值：C，71.20；H，5.68；N，4.15；实测值： C，70.85；H，5.70；N，4.15
14.5.3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-5，8-二酮
3，7-二甲基喹啉-5，8-二酮(250mg，1.34mmol，1当量)和2-(4- (三氟甲基)苯基)乙酸(545.39mg，2.67mmol，2当量)混合成混合物， 将其通过柱色谱，使用乙醚和甲苯(80／20)纯化，得到褐色固体。
将该固体在乙醚中研磨，过滤并真空干燥，得到最终化合物(230 mg，0.66mmol，50％)。
m.p.：121-123℃(Et2O)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.83(s，1H)，8.21(s，1H)，7.45 ((AB)2系统，J=7.8Hz，Δυ=41.9Hz)，4.14(s，2H)，2.52(s，3H)，2.27(s， 3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.9(C=O)，182.9(C=O)，155.2 (CH)，145.3(Cq)，145.2(Cq)，141.7(Cq)，143.2(CH)，138.6(Cq)，129.1 (2xCH)，128.9(q，JC-F=25.6Hz，Cq)，128.5(Cq)，125.6(q，JC-F＝3.7 Hz，2xCH)，124.0(q，JC-F=272.6Hz，Cq)，32.3(CH2)，18.9(CH3)，13.3 (CH3)ppm
EI MS(70eV，m／z(％))：345.0([M]+，41)，330.0([M-CH3]+，100)
C19H14F3NO2的元素分析理论值：C，66.09；H，4.09；F，16.51；N， 4.06；实测值：C，66.15；H，4.12；N，4.08
14.6.7-甲基-6-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-5，8-二酮
产率：51％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.95(dd，J=4.7Hz，1.7Hz，1H)， 8.36(dd，J=7.9Hz，1.7Hz，1H)，7.59(dd，J=7.9Hz，4.7Hz，1H)，7.38 ((AB)2系统，J=8.5Hz，Δv=41.5Hz，4H)，4.08(s，2H)，2.21(s， 3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.0(C=O)，182.9(C=O)，154.6 (CH)，147.4(Cq)，145.5(Cq)，144.3(Cq)，134.5(CH)，129.1(2xCH)，127.6， (CH)，128.7(Cq)，127.6(CH)，125.6(q，J=3.8Hz，2xCH)；122.2(Cq)， 32.3(CH2)，13.7(CH3)ppm
MS(EI)：m/z(％)：331.0([M]+，41)，316.1([M-CH3]+，100)
C18H12F3NO2的元素分析理论值(％)：C65.26，H3.65，N4.23； 实测值：C65.28，H3.71，N4.23
m.p.107-109℃
14.7.6-(2，5-二甲氧基苄基)-7-甲基喹啉-5，8-二酮
产率：45％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=9.02(dd，J=4.7Hz，J=1.7Hz， 1H)，8.44(dd，J=7.9Hz，J=1.7Hz，1H)，7.66(dd，J=7.8Hz，J=4.7 Hz，1H)，6.80-6.70(m，3H)，4.08(s，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，2.80 (s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.9(C=O)，183.0(C=O)，154.3 (CH)，153.6(Cq)，151.5(Cq)，147.8(Cq)，146.6(Cq)，144.4(Cq)，134.4 (CH)，129.0(Cq)，127.3(CH)，127.1(Cq)，116.5(CH)，111.6(CH)，111.3 (CH)，56.0(CH3)，55.7(CH3)，27.1(CH2)，13.1(CH3)ppm
EI MS(70eV，m／z(％))：323.2([M]+，53)，308.1([M-CH3]+，100)， 293.1(43)，
C19H17NO4·0.45H2O的元素分析理论值：C，68.85；H5.44；N，4.23； 实测值：C，68.25；H，5.30；N，4.28
m.p.135-137℃
14.8.6-(3，5-二甲氧基苄基)-7-甲基喹啉-5，8-二酮
产率：55％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=9.02(dd，J=4.7Hz，J=1.7Hz， 1H)，8.44(dd，J=7.9Hz，J=1.7Hz，1H)，7.66(dd，J=7.8Hz，J=4.7 Hz，1H)，6.41(d，J=2.2Hz，2H)，6.29(t，J=2.2Hz，1H)，4.04(s，2H)， 3.75(s，6H)，δ=2.33(s，3H)ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.8(C=O)，183.0(C=O)，160.9 (Cq)，154.4(CH)，147.5(Cq)，146.0(Cq)，144.1(Cq)，139.7(Cq)，134.4 (CH)，128.9(Cq)，127.5(CH)，107.4(2xCH)，98.3(CH)，55.3(2xOCH3)， 32.6(CH2)，13.3(CH3)ppm
EI MS(70eV，m／z(％))：323.2([M]+，42)，308.1([M-CH3]+，100)， 166.1(77)，293.1(58)，173.0(53)，166.1(77)，.
C19H17NO4的元素分析理论值：C，70.58；H，5.30；N，4.33，实测值： C，70.30；H，5.41；N，4.26
实施例15：氮杂甲萘醌(化合物IIa4)的合成
7-甲基喹啉-5，8-二酮(R=H)
3，7-二甲基喹啉-5，8-二酮(R=Me)
将(E)-1，1-二甲基-2-(2-甲基亚烯丙基)肼(2.18g，19.50mmol，1.3 当量)和乙酸酐(19.15mL)加入250mL的MeCN中，并在室温下搅拌。 然后，滴加(慢慢地，在60分钟期间)在125mL MeCN中的2-溴-5-甲 基环己-2，5-二烯-1，4-二酮(3g，14.9mmol，1当量)。在室温下，在 120分钟期间搅拌反应混合物。
然后，浓缩该物质，并通过柱色谱，使用乙醚和甲苯(80／20)纯化， 得到褐色固体。
将该固体在乙醚中研磨，过滤并真空干燥，得到452mg，2.41 mmol，16％)
m.p.：178-180℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.85(s，1H)，8.22(s，1H)， 6.97-6.98(d，4J=1.5Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.22-2.23(d，4J=1.5Hz，3H) ppm
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=184.56(C=O)，183.68(C=O)， 155.09(CH)，149.04(Cq)，145.63(Cq)，138.65(Cq)，134.86(CH)，133.94 (CH)，128.67(Cq)，18.86(CH3)，16.69(CH3)ppm
C11H9NO2的元素分析理论值：C，70.58；H，4.85；N，7.48；实测值： C，70.27；H，4.74；N，7.26.
实施例16：式(XXIII)的化合物的合成
16.1.2-溴-1.4-二甲氧基-3-甲基萘衍生物和起始苯甲酰氯衍生物 的缩合
一般方法：将2-溴-1，4-二甲氧基-3-甲基萘衍生物(Bauer H， Fritz-Wolf K，Winzer A，Kiihner S，Little S，Yardley V，Vezin H， PalfeV B，Schirmer RH，Davioud-Charvet E.J Am Chem Soc.2006， 128：10784-94)(1.0当量)置于氩气吹扫的烧瓶中。加入THF，并且将 混合物冷却至-78℃。滴加BuLi(1.1当量)，并且在-78℃下搅拌该混 合物10分钟。然后，在搅拌下加入苯甲酰氯(1.1当量)，并且在-78℃ 下搅拌反应混合物30分钟。然后，使反应混合物温热至RT。将该混 合物倾倒入20mL的稀HCl：饱和的NaCl的1：1混合物中，并且用20 mL的Et2O萃取两次。经MgSO4干燥有机相并蒸发。通过快速色谱 纯化得到的油状物。
16.1.1.(1.4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(2-氟苯基)甲酮LJ103
根据一般方法12.1处理2-溴-1，4-二甲氧基-3-甲基萘(500mg.1.78 mmol)和市售可获得的2-氟苯甲酰氯(307mg.1.96mmol)。通过快速色 谱(环己烷：EtOAc10：1)纯化得到的橙色油状物。得到呈白色粉末的 产物。Rf(环己烷：EtOAc10：1)=0.28.产率=295mg(51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.03-8.06(m，1H)，7.95-7.98(m， 1H)，7.68(cm，1H)，7.39-7.51(m，3H)，7.12(cm，1H)，7.02(ddd， 3JHF=11Hz，3JHH=8Hz，4JHH=1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H， OCH3)，2.22(s，3H，OCH3)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=194.34(C＝O)，161.93(d.1JCF=260 Hz.Cq*F)，150.50(Cq-O)，149.31(Cq-O)，135.05(CHar)，132.54(Cq)， 131.58(CHar)，129.50(Cq)，127.15(CHar)，126.87(Cq)，126.75(Cq)， 125.93(CHar)，124.32(CHar)，123.41(Cq)，122.68(CHar)，122.45 (CHar)，116.97(CHar-F)，63.48(OCH3)，61.51(OCH3)，12.73(CH3) ppm。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ=-111.81(cm，3JHF=11Hz，4JHF=7 Hz)
C20H17O3F(％)的EA理论值：C，74.06；H，5.28；O，14.80。实测值： C.73.76.H.5.40。
Mp=133-135°
16.1.2.(1.4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(2-氟-3-三氟甲基)苯基)甲 酮LJ116
根据一般方法12.1处理2-溴-1.4-二甲氧基-3-甲基萘(100mg. 0.356mmol)和市售可获得的2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯(90mg.0.392 mmol)。通过快速色谱(环己烷：EtOAc10：1)纯化得到的橙色油状物。 得到呈黄色油状物的产物。Rf(环己烷：EtOAc10：1)=0.35。产率=45 mg(32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.13-8.15(m，1H).8.03-8.05(m， 1H).7.92-7.98(m，1H).7.79-7.83(m，1H).7.50-7.62(cm，2H)，7.31-7.36 (m，1H).3.92(s，3H，OCH3).3.79(s，3H，OCH3).2.33(s，3H，CH3) ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=193.18(C＝O)，159.01(d.1JCF=269 Hz.Cq-F)，150.69(Cq-O)，149.83(Cq-O)，137.21(CHar)，135.06 (CHar)，133.43(Cq)，131.64(Cq)，131.51(CHar)，128.50(Cq)，128.43(q. 1JCF=259Hz.CF3)，128.38(Cq)，127.52(CHar)，126.13(CHar)，124.40 (Cq)，124.18(CHar)，123.32(Cq)，122.62(CHar)，63.55(OCH3)，61.57 (OCH3)，12.77(CH3)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：392.0([M+]，25)
16.1.3.(1.4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲 酮LJ123
根据一般方法12.1处理2-溴-1.4-二甲氧基-3-甲基萘(300mg，1.07 mmol)和市售可获得的2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰氯(265mg.1.17 mmol)。通过快速色谱(环己烷：EtOAc10：1)纯化得到的黄色油状物。 得到呈黄色油状物的产物。Rf(环己烷：EtOAc10：1)=0.50。产率= 175mg(42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.13-8.15(m，1H).8.03-8.05(m， 1H).7.92-7.98(m，1H).7.79-7.83(m，1H).7.50-7.62(cm，2H)，7.31-7.36 (m，1H).3.92(s，3H，OCH3).3.79(s，3H，OCH3).2.33(s，3H，CH3) ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=193.18(C＝O)，159.01(d.1JCF=269 Hz.Cq-F)，150.69(Cq-O)，149.83(Cq-O)，137.21(CHar)，135.06 (CHar)，133.43(Cq)，131.64(Cq)，131.51(CHar)，128.50(Cq)，128.43(q. 1JCF=259Hz.CF3)，128.38(Cq)，127.52(CHar)，126.13(CHar)，124.40 (Cq)，124.18(CHar)，123.32(Cq)，122.62(CHar)，63.55(OCH3)，61.57 (OCH3)，12.77(CH3)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：392.0([M+]，25)
实施例17：式(Ib)的化合物的合成
17.1.选择性脱甲基化
一般方法：将1.4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(取代的苯基)甲酮(1.0 当量)在无水DCM中的溶液冷却至0℃，并且保持搅拌30分钟。然后， 向该溶液中滴加BBr3(1.0当量，在DCM中1M)，并且在0℃下搅拌 该反应混合物2h(TLC控制)。用MeOH淬灭反应混合物。将饱和的 NaCl加入混合物中，用DCM萃取三次和用EtOAc萃取两次。将有 机层合并，经MgSO4干燥并蒸发。
17.1.1.(2-氟苯基)(1-羟基-4-甲氧基-3-甲基萘-2-基)甲酮LJ108
根据一般方法12.1处理(1，4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(2-氟苯基) 甲酮LJ103(75mg，0.231mmol)。得到呈黄色粉末的产物。Rf(环己 烷：DCM3：2)=0.29。产率=68mg(94％)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=197.52(C＝O)，159.33(d，1JC-F=253 Hz，Cq-F)，158.69(Cq)，146.71(Cq)，133.28(d，3JCF=8Hz，CHar)， 131.92(Cq)，130.43(CHar)，130.20(d，2JC-F=14Hz，Cq-F)，129.76(d， 4JCF=3Hz，CHar)，125.72(CHar)，124.92(CHar)，124.56(d，3JCF=6Hz， CHar-F)，123.38(Cq)，123.36(Cq)，121.80(CHar)，116.42(d，2JCF＝21 Hz，CHar)，116.44(Cq)，61.10(OCH3)，15.43(CH3)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：310.1([M+]，21)
17.1.2.2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-羟基-4-甲氧基-3-甲基萘-2-基) 甲酮LJ118
使用(1，4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮 LJ116(40mg，0.102mmol)作为起始原料，并且根据一般方法12.1处 理。通过快速色谱(环己烷：EtOAc10：1)纯化得到的深黄色油状物。 得到呈亮黄色油状物的产物。Rf(环己烷：EtOAc10：1)=0.23。产率= 15mg(38％)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=195.51(C＝O)，159.51(Cq-O)， 156.48(dd，1JCF=262Hz，3JCF=6Hz，Cq-F)，146.99(Cq-O)，133.47 (CHar)，132.22(Cq)，131.56(d，2JCF=14Hz，Cq)，130.87(CHar)，129.92 (CHar)，125.96(CHar)，125.02(CHar)，124.89(Cq)，124.65(CHar)， 122.66(Cq)，122.21(q，1JCF=273Hz，CF3)121.90(CHar)，119.33(dq， 2JCF=33Hz，Cq-CF3)116.08(Cq)，61.09(OCH3)，15.51(CH3)ppm。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ=-61.49(d，4JFF=13Hz，CF3)， -115.91(4JFF=13Hz，4JHF=6Hz，F)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：378.3([M+]，48)
17.1.3.(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(1-羟基-4-甲氧基-3-甲基萘-2-基) 甲酮LJ130
使用(1，4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲酮 LJ123(23mg，0.060mm0l)作为起始原料，并且根据一般方法12.1处 理。通过快速色谱(DCM：环己烷1：1)纯化得到的黄色油状物。得到 呈黄色固体的产物。Rf(DCM：环己烷1：1)=0.55。产率=15mg (68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=12.87(OH)，8.48-8.50(m，1H)， 8.00-8.03(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.52-7.63(cm，3H)，7.43-7.46(m， 1H)，3.82(s，3H，OCH3)，1.98(s，3H，CH3)ppm。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ=-63.01(s，CF3)，-111.93(dd，3JHF= 10Hz，4JHF=7Hz，F)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：378.0([M+]，100)，363.0(52)，345.0(35).
17.2.双脱甲基化
一般方法：一般方法按照制备下述化合物的方法。
17.2.1.(1，4-二羟基-3-甲基萘-2-基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲酮 LJ139
将溶于40mL的DCM中的(1，4-二甲氧基-3-甲基萘-2-基)(2-氟 -4-(三氟甲基)苯基)甲酮LJ123(250mg，0.64mmol)冷却至0℃，并且 保持搅拌30分钟。向该溶液中滴加纯BBr3(122μL，1.27mmol，2.0当 量)，并且在0℃下搅拌反应混合物1h。用60mL MeOH淬灭反应混 合物。将饱和的NaCl加入到该混合物中，并用DCM(2x50mL)萃取。 经MgSO4干燥有机层填料并蒸发，得到300mg的红色-橙色的固体。 将该红色-橙色残余物在10mL的10：1环己烷：EtOAc混合物中重结 晶。得到呈亮橙色结晶的产物。产率=220mg(94％)。
m.p.104℃(dec.)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=12.55(s，1H，OH)，8.46-8.49(m， 1H)，8.06-8.09(m，1H)，7.69-7.74(cm，1H)，7.51-7.62(cm，3H)， 7.42-7.46(m，1H)，4.68(s，1H，OH)，1.94(s，3H，CH3)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=194.45(C＝O)，161.87(Cq-OH)， 159.31(Cq-OH)，147.61(d，1JCF=300Hz，Cq-F)，144.79(Cq)，143.80 (Cq)，134.15(dq，2JCF=33Hz，3JCF=9Hz，Cq-CF3)，132.68(CHar)， 131.76(Cq)，127.93(Cq)，127.19(CHar)，125.45(CHar)，124.98(d， 2JCF=23Hz，Cq)，122.85(CHar)，122.71(CHar)，122.10(CHar)，116.28 (Cq)，114.89(dd，2JcF=25Hz，3JCF=4Hz，CHar)，13.76(CH3)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz)：δ=-63.44(s，CF3)，-111.44(dd，3JHF= 10Hz，4JHF=7Hz，F)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：364.1([M+]，100)
C19H12O3F4(％)的EA理论值：C，62.64；H，3.32；O，13.18。实测 值：C，62.20；H，3.08。
17.3.通过分子内环化合成苯并呫吨酮
一般方法：将二苯甲酮衍生物(1.0当量)和K2CO3(2.0当量)置 于圆底烧瓶中。在氩气下密封烧瓶，并加入10mL的无水丙酮。将反 应混合物在50℃下搅拌2h。然后，使悬浮液过滤通过硅藻土垫料，并 且用25mL的Et2O洗涤。在真空下浓缩滤液。通过快速色谱纯化得 到的产物。
17.3.1.5-甲氧基-6-甲基-7H-苯并[c]呫吨-7-酮LJ115
使用(2-氟苯基)(1-羟基-4-甲氧基-3-甲基萘-2-基)甲酮LJ103(150 mg.0.483mmol)作为起始原料，并且根据一般方法12.3处理。得到 呈橙色粉末的产物。
Rf(环己烷：EtOAc10：1)=0.36。产率=96mg(69％).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.61-8.64(m，1H)，8.31-8.34(m， 1H)，8.13-8.16(m，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.58-7.65(m，2H)，7.37-7.42 (cm，1H)，3.91(s，3H，OCH3)，2.96(s，3H，CH3)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=178.68(C=O)，154.81(Cq-O)， 151.84(Cq-O)，149.81(Cq-O)，133.93(CHar)，130.99(Cq)，129.87 (CHar)，126.57(CHar)，126.29(CHar)，125.86(Cq)，124.22(CHar)， 123.79(Cq)，123.28(CHar)，123.21(Cq)，122.17(CHar)，117.46(CHar)， 117.35(Cq)，61.45(OCH3)，14.51(CH3)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：290.1([M+]，53)
C19H14O3(％)的EA理论值：C，78.61；H，4.86；O，16.53。实测值： C，78.81；H，4.92。
Mp=175-177℃
17.3.2.5-甲氧基-6-甲基-11-(三氟甲基)-7H-苯并[c]呫吨-7-酮 LJ119
使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-羟基-4-甲氧基-3-甲基萘-2-基)甲 酮LJ118(15mg.0.040mmol)作为起始原料，并且根据一般方法12.3 处理。得到呈浅黄色棉花状固体的产物。
产率=12mg(86％).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.66-8.68(m，1H)，8.54-8.57(m， 1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.02-8.05(m，1H)，7.76-7.82(cm，1H)，7.67-7.73 (cm，1H)，7.47-7.53(cm，1)，3.92(s.3H.OCH3)，2.97(s.3H.CH3)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=177.39(C＝O)，151.79(Cq-O)， 151.52(Cq-O)，150.50(Cq-O)，131.27(q.3JCF=4Hz.CHar)，130.99 (CHar)，130.30(CHar)，126.92(CHar)，125.56(Cq)，124.05(Cq)， 123.70(Cq)，123.49(CHar)，123.34(CHar)，123.13(q.1JCF＝273Hz. CF3)，122.15(CHar)，119.70(Cq)，119.08(q.2JCF=32Hz.Cq-CF3)， 117.32(Cq)，61.54(OCH3)，14.46(CH3)ppm。
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ=-61.31(s，CF3)
EI MS(70eV，m／z(％)：358.0([M+].60)，343.0(100).
C20H13O3F3(％)的EA理论值：C，67.04；H，3.66；O，13.40。实测 值：C，66.95；H，3.80。
Mp=198-200℃
17.3.3.5-甲氧基-6-甲基-10-(三氟甲基)-7H-苯并[c]呫吨-7-酮 LJ128
使用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)(1-羟基-4-甲氧基-3-甲基萘-2-基)甲 酮LJ130(15mg.0.040mmol)作为起始原料，并且根据一般方法12.3 处理。得到呈白棉花状固体的产物。Rf(DCM：环己烷1：1)=0.37。 产率=11mg(79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.66-8.69(m，1H)，8.46-8.49(m， 1H)，8.18-8.21(m，1H)，7.96(s，1H)，7.77-7.82(cm，1H)，7.64-7.72(m， 2H)，3.93(s，3H，OCH3)，2.96(s，3H，CH3)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=177.66(C＝O)，154.23(Cq-O)， 152.02(Cq-O)，150.33(Cq-O)，135.40(q.2JCF=33Hz.Cq-CF3)，131.25 (Cq)，130.27(CHar)，127.94(CHar)，126.64(CHar)，125.71(Cq)， 125.20(Cq)，123.53(Cq)，123.28(q.1JCF=273Hz.CF3)，123.18(CHar)， 122.30(CHar)，120.53(q.3JCF=4Hz.CHar)，117.53(Cq)，115.47(q. 3JCF=4Hz.CHar)，61.48(OCH3)，14.46(CH3)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz)：δ=-62.95(s，CF3)
EI MS(70eV，m／z(％)：358.0([M+]，53)
C20H13O3F3的EA理论值(％)：C，67.04；H.3.66；O，13.40；F， 15.91。实测值：C，66.64；H，3.81。
Mp=167-169℃
17.3.4.5-羟基-6-甲基-10-(三氟甲基)-7H-苯并[c]呫吨-7-酮 LJ144
使用(1，4-二羟基-3-甲基萘-2-基)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲酮 LJ139(100mg.0.275mmol)作为起始原料，并且根据一般方法12.3 处理。将得到的红色-橙色固体(90mg)在5mL的10：1：0.1环己 烷：EtOAc：丙酮混合物中重结晶。得到呈亮黄色粉末的产物。产率 =60mg(63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ=8.64-8.67(m，1H).8.46-8.48(m， 1H).8.28-8.31(m，1H).7.95(s，1H).7.63-7.81(m，3H).5.33(s，1H， OH).2.96(s，3H，CH3)ppm。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ=176.89(C=O)，153.76(Cq-O)， 148.98(Cq-O)，146.30(Cq-O)，133.48(Cq-CF3)，126.87(q，1JCF=273Hz， CF3)，129.68(CHar)，127.58，(CHar)，126.61(CHar)，125.20(Cq)， 122.74(CHar)，122.39(Cq)，122.32(CHar)，121.58(Cq)，120.12(CHar)， 116.94(Cq)，116.09(Cq)，115.93(CHar)，13.76(CH3)ppm。
19F NMR(CDCl3，282MHz)：δ=-63.03(s，CF3)ppm。
EI MS(70eV，m／z(％)：344.0([M+]，100)
C19H11O3F3(％)的EA理论值：C，66.28％；H，3.22％；O，13.94％； F，16.55％。实测值：C，66.23％；H，3.58％。
Mp=229-231℃
实施例18：血色素聚合的抑制
18.1.材料和方法
根据适合本发明化合物的Ncokazi.K.K.Egan.T.J.Anal. Biochem.2005,338,306-319之前研发的生化测定，通过评价所述化合 物抑制血色素聚合的能力来测量抗血吸虫作用。通过UV-Vis吸收分 光光度法监测该测定，由相对于药物(当量)／血色素(当量)在405nm的 吸光度确定抑制β-血色素形成的IC50值。
18.2.结果
结果在下表中给出：
两种化合物LJ83K(=PTM58)和LJ186都是β-血色素聚合的非 常有效的抑制剂。两种3-苄基萘醌衍生物与血色素形成1：2或2：1复 合物在pH7.5下显示出的表观结合常数为约1011-1013M-1。而且，苯 并呫吨酮衍生物LJ144K与血色素形成的1：1电荷转移络合物在pH 7.5显示出的表观结合常数为约105-106M-1。这些热动力学值与靶向 血色素聚合的抗寄生虫呫吨酮的文献中报道的值相当(Monti.D.， Vodopivec.B.，Basilico.N.，Olliaro.P.，Taramelli.D.Biochemistry 1999，38,8858-8863)。
实施例19：抗恶性疟原虫菌株的作用
19.1.材料和方法
使用基于3H-次黄嘌呤结合的测定来测试代表性的化合物库的抗 疟作用(图1)。通过测定杀死50％寄生虫所需的抑制剂浓度(IC50值) 评价化合物对恶性疟原虫的抑制。在一个筛选测定中，针对CQ-耐药 性恶性疟原虫菌株Dd2测试所有化合物。
体外抗寄生虫生物测定。使用有所修饰(Friebolin，W.；Jannack， B.；Wenzel，N.；Furrer，J.；Oeser，T.；Sanchez，C.P.；Lanzer，M.； Yardley，V.；Becker，K.；Davioud-Charvet，E.J.Med.Chem.2008，51, 1260-1277)的标准方案(Trager，W.；Jensen，J.B.Science1976,193, 673-675)进行恶性疟原虫的体外培养。使用之前对基于3H-次黄嘌呤结 合测定描述的方案(Desjardins，R.E.；Canfield，C.J.；Haynes，J.D.； Chulay，J.D.Antimicrob.Agents Chemother.1979，16,710-718)的修饰 的方法(O’Brien，J.；Wilson，I.；Orton，T.；Pognan，F.Eur.J. Biochem.2000,267,5421-5426)研究恶性疟原虫的药物敏感性。所有 测定包括作为标准的CQ二磷酸盐(Sigma，UK)和采用未处理的感染的 和未感染的红细胞的对照孔。通过S形回归分析(Microsoft xlfitTM)得 到IC50值。
抗Dd2恶性疟原虫菌株的IC50值的测定。通过基于3H-次黄嘌呤 结合的标准体外抗增殖测定来试验IC50。将96-孔板中处于环形期的 感染红细胞(0.5％寄生虫血症，2.5％血细胞比容)暴露于所述化合物 48h，然后暴露于放射性次黄嘌呤24h。可沉淀物质中放射性的量充 当细胞增殖的指数。加入氯喹作为参照，显示IC50值为110nM。
19.2.结果
结果在图1中给出。杀死恶性疟原虫的最有效的化合物是6-和7- 取代的萘醌，特别是先导化合物P_TM24或P_TM29的6-和7-氟甲萘 醌类似物DAL54和EC060，及吡啶基-4-甲基-取代的甲萘醌LJ186。 在使用多耐药性恶性疟原虫菌株Dd2的测定中，发现这些化合物比氯 喹更有活性，或者与P_TM29活性相当。使用Kochi Anderson反应， 由结构不同的苯乙酸、4-吡啶基乙酸和根据本发明的制备方法合成的 多取代的甲萘醌，制备在甲萘醌母核的6-和7-取代的各种3-苄基甲萘 醌衍生物及吡啶基-4-甲基-取代的甲萘醌LJ186类似物。
而且，由Diels-Alder反应构建新的氮杂萘醌并制备多种氮杂-类 似物，在使用多耐药性恶性疟原虫菌株Dd2的测定中作为抗疟剂进行 试验。虽然试验了具有在国际申请WO2009／118327中公开的结构的 多种6-甲基-7-(取代的苄基)喹啉-5，8-二酮，并且在抗疟测定中用作参 照，但是也按照两步骤顺序-Diels-Alder反应，接着Kochi-Anderson 反应-制备由7-甲基-6-(取代的苄基)喹啉-5，8--二酮衍生物示例的新的 氮杂类似物，并且在抗疟测定中进行试验。
最后，合成由氧化还原反应级联(图2)产生的抗寄生虫药(取代的- 苄基)甲萘醌和(取代的-苄基)氮杂甲萘醌衍生物的推定代谢物。它们也 采用苯甲酰基萘醌和苯并呫吨酮阐述。在使用氯喹-敏感性恶性疟原虫 菌株3D7的测定中试验它们。发现可能的代谢物LJ144K显示出显著 的抗疟作用，IC50值在亚微摩尔范围。甲基化前体没有在相同范围中 显示出抗疟作用。
实施例20：抗曼氏血吸虫蠕虫的作用
20.1.材料和方法
测试该化合物以确定它们可以影响无菌培养的成年曼氏血吸虫蠕 虫的存活。在不同浓度的抑制剂存在下，培养成年曼氏血吸虫蠕虫， 并且监测移动性(mobility)和寄生虫死亡。对每组化合物使用两组：一 组为单独的药物，另一组为药物+人RBC(10μl／孔)或+10μM血红蛋白 (Hb)。化合物的最终浓度为50μM。
体外药物处理：将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中，并且以指定 浓度加入在RPMI1640中的新灌注的蠕虫中，所述RPMI1640包含25 mM Hepes、pH7、150单位／ml青霉素、125μg／ml链霉素和10％胎牛 血清(Cell Grow，Fisher)。每隔一天采用加入指定浓度的化合物的新培 养基更换培养基。用单独的等量DMSO处理对照蠕虫。接着，观察蠕 虫的运动性和死亡率，并且以指定时间收集进行分析。
体内药物处理：将化合物LJ83K溶于DMSO中，并且按照图5 中的时间表，通过腹膜内注射施用33mg／kg的曼氏血吸虫感染的小鼠 (NIH-Swiss，National Cancer Institute)，每天一次，连续2天。化合 物LJ83K在该剂量下被证实是老鼠良好耐受的。按照相同的时间表， 向对照曼氏血吸虫感染的小鼠施用相应量的药物载体。使用年龄匹配 的未感染的小鼠作为参照组。
酶测定：酶制剂和测定为如已描述的(Kuntz AN， Davioud-Charvet E，Sayed AA，Califf LL，Dessolin J，Arnér ES， Williams DL.Thioredoxin glutathione reductase from Schistosoma mansoni：an essential parasite enzyme and a key drug target.PLoS Med.2007Jun；4(6)：e206)，其具有在25℃下，在0.1M磷酸钾、pH7.4、 10mM EDTA中的15nM TGR。使用3mM5，5′-二硫代双(2-硝基苯 甲酸)(DTNB，Ellman′s试剂)或10μM重组6-组氨酸标记的曼氏血吸 虫硫氧还蛋白-2(DLW和a1.，未出版)测定TGR的硫氧还蛋白还原酶 活性。一个酶单位定义为使用ε412nm=13.6mM-1em-1每分钟NADPH -依赖性生成2μmol的2-硝基-5-硫代苯甲酸，或者在第一个三分钟期 间消耗1μmol的NADPH(ε340nm=6.22mM-1em-1)。使用100μMGSH 二硫化物和100μMNADPH，通过测量在第一个三分钟期间由于 NADPH(ε340nm=6.22mM-1cm-1)消耗而引起A340nm降低来测定谷胱 甘肽还原酶活性。
20.2.结果
结果在图3至5中给出。
使用在培养物中的曼氏血吸虫蠕虫试验抗寄生虫药(取代的-苄基) 甲萘醌和(取代的-苄基)氮杂甲萘醌衍生物及采用苯甲酰基萘醌和苯并 呫吨酮阐述的其可能的代谢物。为了刺激寄生虫中的药物代谢，试验 都是在不存在或存在血红蛋白或红细胞(RBC)的情况下进行的。在存 在或不存在RBC下，两种最有活性的化合物LJ83K(P_TM58)和 LJ81K(P_TM60)显示出对寄生虫的杀灭作用；在处理之后4小时，寄 生虫进化为具有在皮肤上针状体形态的“多毛表型(hairy phenotype)”，表明寄生虫的代谢受到严重扰乱(参见图3)。这些杀血 吸虫作用可以通过血红素-催化氧化反应经由前药作用而介导，所述血 红素-催化氧化反应引起充当二硫化物还原酶的破坏性底物的代谢物 (包括3-苯甲酰基甲萘醌衍生物)的释放，所述二硫化物还原酶，即感 染红细胞的谷胱甘肽还原酶和来自血吸虫的硫氧还蛋白-谷胱甘肽还 原酶。在体内实验中，所有的注射都是ip：第一次注射是在感染后六 周进行，第二次注射是在两天后进行。灌注是在第二次注射日之后7 天进行。LJ83K以33mg／kg注射两次(图5)。施用LJ83K引起虫量的 显著约60％减少(P=0.031)。
对于为了增加最终萘醌可解性而设计的氮杂甲萘醌和为了增加蠕 虫氧化代谢的耐药性而设计的化合物，蠕虫的移动性降低(数据没有显 示)。
在多取代的P_TM29类似物中，DAL29-I135和DAL48-I133可 以杀灭寄生虫，但是在48小时之后存活率为约50％，发现在存在或 不存在RBC之间存活率没有显著性差异。然而，应当指出DAL48-I33 处理引起蠕虫在48小时之内进化为多毛表型。DAL50-I137杀灭寄生 虫，并且RBC可以增加其功效。DAL53-I141可以杀灭寄生虫(在48h 之后71％的蠕虫死亡)，但是发现在存在或不存在RBC之间存活率没 有显著性差异(图4)。进一步，P_TM29的6-氯类似物EC050显示出 抗离体曼氏蠕虫的最高抗血吸虫作用，在24h之后100％死亡。
机译： 氧化还原活性的1.4-萘醌及其代谢物的全合成及其作为抗疟和杀血螨剂的治疗用途
机译： 氧化还原活性的1.4-萘醌及其代谢物的全合成及其作为抗疟和杀血螨剂的治疗用途
机译： 氧化还原活性1，4-萘醌及其代谢物的全合成及其作为抗疟和血吸虫病的治疗用途
