普拉克索片剂的制备方法和由此获得的片剂及其应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种新的普拉克索片剂的制备方法、通过本发明的方法获得的普拉克索片剂及本发明的普拉克索片剂的用途。

背景技术

盐酸普拉克索是1997年被美国FDA批准上市的多巴胺D2受体激动剂，用于治疗帕金森氏病和多动腿综合征等。目前，上市剂型有普通片和缓释片，其中普通片上市规格有0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg和1.5mg等多个规格。

普拉克索的化学名称为S-(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，分子式为C₁₀H₁₇N₃S,相对分子质量为211.33。上市形式为二盐酸普拉克索一水合物，其化学结构如下：

CN201110119071公开了一种制备盐酸普拉克索片的方法，具体包含以下步骤：（1）将麦芽糊精溶于纯化水中；（2）将普拉克索加入配制得到的水溶液中；（3）将内制粒物料于制粒机中混合，并将普拉克索麦芽糊精溶液加入制粒机中，制粒；（4）湿颗粒干燥至干燥失重为小于2.0%；（5）过20目筛后，加入外加部分的物料，混匀；（6）将混合物压制成片。根据该专利申请描述的方法，试制样品时发现，得到的普拉克索片有关物质种类多，总杂质含量较大。

同时，本发明的发明人对目前市售的不同规格的普拉克索片的测定亦发现，这些普拉克索片的有关物质较多，总杂质含量较大的问题。

因此，目前需要一种新的普拉克索片剂的制备方法，使得获得的普拉克索片剂中有关物质大大减少，总杂质含量明显降低。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种新的普拉克索片剂的制备方法。本发明的另一个目的在于提供由本发明的方法制备的普拉克索片剂。本发明的还一个目的在于提供本发明的普拉克索片剂在制备用于治疗帕金森氏病和多动腿综合征的药物中的用途。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供普拉克索片剂的制备方法，包括以下步骤：

1）将1重量份淀粉缓慢混悬于1-9重量份溶剂中，充分溶胀、分散、搅拌后过滤干燥；

2）重复步骤1）1-6次；

3）将普拉克索、步骤2）所得淀粉、甘露醇、二氧化硅和硬脂酸镁分别过筛备用；

4）称取所需量的普拉克索和步骤3）的淀粉，以等量递增法充分混合均匀，制得混合粉体；

5）称取处方量的步骤3）的甘露醇，加入到上述混合粉体中，充分混合均匀；

6）称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮，加入50%（重量）乙醇溶液溶解，制得5%-10%重量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液后，加至步骤5）所得的混合粉体中，制粒；

7）干燥，使颗粒水份控制在2%（重量）以内并整粒；

8）加入处方量的步骤3）的硬脂酸镁与二氧化硅，充分混合；

9）压片。

在优选的实施方案中，本发明方法所述的溶剂选自水和醇的混合溶剂；更优选地，本发明方法所述的溶剂选自乙醇和水的混合溶剂；进一步地，本发明方法所述的溶剂选自10重量%-60重量%的乙醇-水混合物；最优选地，本发明方法所述的溶剂选自40重量%-50重量%的乙醇-水混合物。在进一步优选的实施方案中，根据本发明的方法，将1重量份淀粉混悬于4重量份50重量%的乙醇-水混合物中。

本发明方法产生的洗涤液或滤液可采用精馏塔回收循环利用。

另一方面，本发明提供一种新的普拉克索片剂，其由以下方法制备：

1）将1重量份淀粉缓慢混悬于1-9重量份溶剂中，充分溶胀、分散、搅拌后过滤干燥；

2）重复步骤1）1-6次；

3）将普拉克索、步骤2）所得淀粉、甘露醇、二氧化硅和硬脂酸镁分别过筛备用；

4）称取处方量的普拉克索和步骤3）的淀粉，以等量递增法充分混合均匀，制得混合粉体；

5）称取处方量的步骤3）的甘露醇，加入到上述混合粉体中，充分混合均匀；

6）称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮，加入50%（重量）乙醇溶液溶解，制得5%-10%重量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液后，加至步骤5）所得的混合粉体中，制粒；

7）干燥，使颗粒水份控制在2%（重量）以内并整粒；

8）加入处方量的步骤3）的硬脂酸镁与二氧化硅，充分混合；

9）压片；

在该方法中，所述溶剂优选为水和醇的混合溶剂，更优选为乙醇和水的混合溶剂，尤其是选自10重量%-60重量%的乙醇-水混合物的溶剂，最优选选自40重量%-50重量%的乙醇-水混合物的溶剂；

其中，所获得的普拉克索片剂中有关物质的含量小于0.5%（以重量计）。

优选地，根据本发明的普拉克索片剂，其通过本发明的上述方法制备，具有下列组成：

其中，所述普拉克索片剂中有关物质的含量以所述片剂的重量计小于0.5%。

在一个优选的实施方案中，本发明的普拉克索片剂中有关物质的含量以所述片剂的重量计小于0.3%。

在另一个优选的实施方案中，本发明的普拉克索片剂中有关物质的含量以所述片剂的重量计小于0.2%。

在再一个优选的实施方案中，本发明的普拉克索片剂中有关物质的含量以所述片剂的重量计小于0.15%。

再一方面，本发明提供本发明的普拉克索片剂在制备用于治疗帕金森氏病及相关的病症的药物中的用途以及在制备用于治疗多动腿综合征的药物中的用途。

需要说明的是，本文中所用的术语“普拉克索”包括普拉克索及普拉克索可药用盐，如普拉克索盐酸盐，普拉克索二盐酸盐，以及其可药用溶剂合物，特别是包括普拉克索二盐酸盐一水合物。

除非另有定义，本文中所使用的所有技术或科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。

本发明提供的制备方法简单合理，成本较低，所得到的普拉克索片有关物质含量显著降低。

附图说明

图1是市售（进口）的普拉克索片的HPLC图。

图2是根据本发明实施例1所得的普拉克索片的HPLC图。

图3是根据比较例1(CN201110119071)所得的普拉克索片的HPLC图。

具体实施方式

以下实施例用于解释本发明，而非限制本发明。

在以下实施例和比较例中所称的盐酸普拉克索为二盐酸普拉克索一水合物。实施例中所使用的各种材料均为可商购获得的药用级产品。

实施例1盐酸普拉克索片（0.125g）

处方，每1000片含有以下组分：

本实施例所述的盐酸普拉克索片的制备方法，包括以下步骤：

1）将药用淀粉100g混悬于10%（重量）的乙醇-水溶液100g中，充分溶胀、分散、搅拌20min后，过滤，干燥。

2）重复步骤1）5次；

3）将盐酸普拉克索、步骤2）所得淀粉、甘露醇、二氧化硅分别过100目筛，将硬脂酸镁过60目筛备用；

4）按1000片的组分含量称取普拉克索二盐酸一水合物和步骤3）的淀粉，以等量递增法充分混合均匀，制得混合粉体；

5）按1000片的组分含量称取步骤3）的甘露醇，加入到上述混合粉体中，充分混合均匀；

6）按1000片的组分含量称取聚乙烯吡咯烷酮，加入50%（重量）乙醇溶液溶解，制得5%（重量）的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液后，加至步骤5）所得的混合粉体中，制粒；

7）60℃干燥，使颗粒水份控制在2%（重量）以内并整粒；

8）干燥后的颗粒经30目筛网制粒后，加入按1000片组分含量的步骤3）的硬脂酸镁与二氧化硅，充分混合；

9）压片；

10）采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目。

上述操作环境采取避光措施，生产操作间的日光灯贴膜，使光线减弱，避免强光照射。实施例2盐酸普拉克索片（0.25g）

处方，每1000片含有以下组分：

1）将药用淀粉100g混悬于50重量%的乙醇-水溶液400g中，充分溶胀分散搅拌40min后，过滤，干燥；

2）重复步骤1）2次；

3）将盐酸普拉克索、步骤2）所得淀粉、甘露醇、二氧化硅分别过100目筛，将硬脂酸镁过60目筛备用；

4）按1000片的组分含量称取普拉克索二盐酸一水合物和步骤3）的淀粉，以等量递增法充分混合均匀，制得混合粉体；

5）按1000片的组分含量称取步骤3）的甘露醇，加入到上述混合粉体中，充分混合均匀；

6）按1000片的组分含量称取聚乙烯吡咯烷酮，加入50%（重量）乙醇溶液溶解，制得10%（重量）的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液后，加至步骤5）所得的混合粉体中，制粒；

7）60℃干燥，使颗粒水份控制在2%（重量）以内并整粒；

8）干燥后的颗粒经30目筛网制粒后，加入按1000片组分含量的步骤3）的硬脂酸镁与二氧化硅，充分混合；

9）压片；

10）采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目。

实施例3盐酸普拉克索片（1g）

处方，每1000片含有以下组分：

1）将药用淀粉200g混悬于20重量%的乙醇-水溶液600g中，充分溶胀、分散、搅拌20min后，过滤干燥；

2）重复步骤1）5次；

3）将盐酸普拉克索、步骤2）所得淀粉、甘露醇、二氧化硅分别过100目筛，将硬脂酸镁过60目筛备用；

4）按1000片的组分含量称取普拉克索二盐酸一水合物和步骤3）的淀粉，以等量递增法充分混合均匀，制得混合粉体；

5）按1000片的组分含量称取步骤3）的甘露醇，加入到上述混合粉体中，充分混合均匀；

6）按1000片的组分含量称取聚乙烯吡咯烷酮，加入50%（重量）乙醇溶液溶解，制得5%（重量）的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液后，加至步骤5）所得的混合粉体中，制粒；

7）60℃干燥，使颗粒水份控制在2%（重量）以内并整粒；

8）干燥后的颗粒经30目筛网制粒后，加入按1000片组分含量的步骤3）的硬脂酸镁与二氧化硅，充分混合；

9）压片；

10）采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目。

上述操作环境采取避光措施，生产操作间的日光灯贴膜，使光线减弱，避免强光照射。

实施例4盐酸普拉克索片（0.125g）

处方，每1000片含有以下组分：

1）将药用淀粉100g混悬于60重量%的乙醇-水溶液900g中，充分溶胀，分散，搅拌40min后，过滤，干燥；

2）重复步骤1）1次；

3）将盐酸普拉克索、步骤2）所得淀粉、甘露醇、二氧化硅分别过100目筛，将硬脂酸镁过60目筛备用；

4）按1000片的组分含量称取普拉克索二盐酸一水合物和步骤3）的淀粉，以等量递增法充分混合均匀，制得混合粉体；

5）按1000片的组分含量称取步骤3）的甘露醇，加入到上述混合粉体中，充分混合均匀；

6）按1000片的组分含量称取聚乙烯吡咯烷酮，加入50%（重量）乙醇溶液溶解，制得8%（重量）的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液后，加至步骤5）所得的混合粉体中，制粒；

7）60℃干燥，使颗粒水份控制在2%（重量）以内并整粒；

8）干燥后的颗粒经30目筛网整粒后，加入按1000片组分含量的步骤3）的硬脂酸镁与二氧化硅，充分混合；

9）压片；

10）采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目。

上述操作环境采取避光措施，生产操作间的日光灯贴膜，使光线减弱，避免强光照射。

比较例1盐酸普拉克索片——参照专利申请CN201110119071方法制备

处方：

1）称取5g麦芽糊精加入至不锈钢桶中，加入纯化水25g，搅拌溶解；

2）称取批用量的普拉克索二盐酸一水合物250mg加至配制好的麦芽糊精的水溶液中，搅拌得澄明溶液；

3）依次将批用量的甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素倒入高速湿法制粒机中混合；

4）加入含盐酸普拉克索的麦芽糊精溶液进行制粒；

5）干燥，控制干燥失重小于2.0％；

6）干颗粒过20目筛整粒，再加入外加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混匀；

7）压片；

8）采用遮光PVC硬片和PTP铝塑泡罩，选出合格的铝塑板，检查含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等项目。

实施例5普拉克索片有关物质的测定方法

依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。

采用C18(125mm，4.6mm)色谱柱，流动相A为磷酸盐缓冲溶液(900mL水，9.1g磷酸二氢钾，0.5g辛烷磺酸钠水合物，稀磷酸调pH至3.0，加水稀释至1000ml)，流动相B为乙腈和缓冲溶液(乙腈：缓冲溶液200:800)的混合溶剂，采用梯度洗脱(0.01min,20%B;15.0min,80%B)，流速1.5mL/min，检测波长264nm,柱温40℃，进样量100μl。

实施例6有关物质考察

对各种方法制得的普拉克索片的有关物质进行检测，结果见表1

表1普拉克索片有关物质检测

“/”表示未测，“市售片”购自勃林格殷格翰公司。以上每种样品测试3次。

结果显示，本发明的盐酸普拉克索片有关物质显著降低，溶出度和含量均匀度均符合要求。虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。