一种高纯度5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种质子泵抑制剂原料药5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法。 

背景技术

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠，可用于治疗哺乳动物和人的胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，其化学结构式如下： 

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5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司研发成功。该化合物是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂。作用部位和机理：其为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。该药对消化性溃疡的的疗效较高，疗程也较短，溃疡的愈合时间比H2受体拮抗剂要快，该药具有吸收快、副作用小等优点，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关的疾病。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法，该方法获得的化合物精制品的光学纯度由粗品的93%提高到99.9%以上，含量高达99.6%以上，而且本发明具有工艺简单，收率高等特点。可用于对5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠进行工业化加工生产。 

本发明所用到的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品的合成方法可以参照US5948789A、WO2008102145A、WO2009066321A、US2011213155等工艺方法。 

本发明的技术方案。5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法,包括以下步骤：将前手性化合物通过不对称氧化合成5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的粗品为原料，在常温下加入低级有机醇，然后在低温条件下搅拌全溶后，开始滴加乙腈并升温搅拌析晶，有固体析出，过滤，烘干得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品。 

本发明所述的加入低级有机醇的重量为粗品用量的5-10倍；优选为低级有机醇的重量为粗品用量的7倍； 

本发明所述的加入的乙腈的重量为粗品用量的15~25倍；优选为乙腈的重量为粗品用量的20倍；

本发明多数的溶解粗品所需的冷却温度为-20~20℃；优选为所需冷却温度为-5~0℃；

本发明所述的析出固体所需的加热温度为20~40℃；优选为加热温度30℃；

本发明所述的步骤中析晶所需的时间为1~24小时；优选为析晶时间4~6小时；

根据本发明所述的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法的进一步特征，所述的低级醇是选自：甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇、丁醇。但不限于上述低级醇。

本发明采用的是乙醇低温溶解，乙腈升温重结晶的方法来除去样品中的杂质。根据HPLC分析，最后得到的成品含量达到99.6%以上，达到了很好的效果。本发明具有操作简单，生产成本低，收率高，环境污染少等优点，可以用于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的工业化大生产。 

附图说明

图1为实施例1中产物的核磁共振氢谱； 

图2为实施例2中产物的核磁共振碳谱。

具体实施方式

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品制备 

于干燥的四口瓶中依次加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑6.2g（18.8mol）、甲苯25ml，搅拌下升温至60℃。依次加入纯化水44ml（2.4mol）、D-（-）酒石酸二乙酯2.35g（11.4mol）和异丙醇钛1.6g（5.6mol），60℃搅拌反应1小时，冷却至30℃，加入N,N-二异丙基乙胺0.72g（5.6mol），和过氧化羟基异丙苯（80%）3.47g（18.2mol），搅拌下室温反应2.5小时。加入25%氨水溶液（3*20ml）萃取，合并水相，用稀盐酸调节PH值为8，再用二氯甲烷（2*9ml）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到棕色粘稠油状物（4.90g）。加入丙酮溶解，搅拌下加入4.5M的氢氧化钠溶液2.88ml，搅拌0.5h，加入适量甲苯，有白色固体产生，反复浓缩后，加入丙酮3ml，有大量白色固体析出，过滤，洗涤，真空烘干，得到3.95g 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品。HPLC分析化学纯度为98.7%，光学纯度为99.0%。

实例1  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入70ml乙醇中，降低温度至-5℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈 200ml,30℃搅拌5小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.5g，HPLC检测含量为99.89%，光学纯度为99.97%，产物核磁共振谱图如图1和图2所示。

实例2  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入70ml甲醇中，降低温度至-10℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈220 ml,25℃搅拌6小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.2 g，HPLC检测纯度99.80%，光学纯度99.92%。

实例3  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入60ml正丙醇中，降低温度至-10℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈 190ml,22℃搅拌5小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.8g，HPLC检测纯度99.72%，光学纯度99.92%。

实例4  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入70ml异丙醇中，降低温度至-10℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈 180ml,30℃搅拌4小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.6g，HPLC检测纯度99.75%，光学纯度为99.92%。

实例5  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入90ml正丁醇中，降低温度至-15℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈 170ml,25℃搅拌6小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.7g，HPLC检测纯度99.75%，光学纯度99.93%。

实例6  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入85ml乙醇中，降低温度至-15℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈 220ml,35℃搅拌6小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.3g，HPLC检测纯度99.82%，光学纯度99.96%。

实例7  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入70ml乙醇中，降低温度至-10℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈 190ml,30℃搅拌6小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.7g，HPLC检测纯度99.86%，光学纯度为99.94%。

实例8  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品，在常温下加入80ml乙醇中，降低温度至-12℃搅拌至全溶后，开始滴加乙腈 210ml,35℃搅拌4小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.63g，HPLC检测纯度99.82%，光学纯度99.95%。

实例9  5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品精制 

按以下步骤进行：

将10g的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品在常温下加入60ml乙醇中，降低温度至-20℃搅拌至全溶后开始滴加乙腈 180ml,40℃搅拌4小时，有白色固体析出，过滤，洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品8.9g，HPLC检测纯度99.68%，光学纯度99.92%。