一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体地说，是一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物及其应用。

背景技术

高血压（hypertension）是指在静息状态下，收缩压和/或舒张压增高（≥140mmHg/90mmHg），常伴有脂质代谢紊乱及心、脑、肾和视网膜等靶器官功能或器质性变化。收缩压在120~139mmHg之间和/或舒张压在80~89mmHg之间为高血压前期或正常高值。

高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。流行病学调查显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数超过1.6亿。我国高血压防治指南（2010年修订版）指出：每年我国将新增高血压患者1000万，每5个成年人中就有1个患有高血压，最新流行病学调查显示美国约每3个成人中就有1个高血压患者。高血压前期是高血压最重要的“隐患人群”。我国约59.31%的城市人口处于高血压前期阶段，约44.15%的农村人口为高血压前期，且研究表明：血压在120~129/80~84mmHg和130~139/85~90mmHg的中年人群，10年后转变为高血压的几率分别有45%和64%。流行病学研究显示，与血压正常人相比，高血压前期发生中风的几率增加了1.66倍，发生终末期肾病的几率增加了1.59倍，心血管疾病的发生率增加了2.0倍。因此，早期干预，可有效的延缓高血压的进程，更重要的是延缓靶器官的损害，改善患者的生活质量。

川芎（Chuanxiong）为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的根茎。味辛，性温，归肝、胆、心包经。具有活血行气，祛风止痛的功效。可用于血瘀气滞痛证，头痛，风湿痹痛等。

柴胡（Chaihu）为伞形科植物柴胡Bupleurum chinensis DC.或狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd.的干燥根。味苦、辛，性微寒。归肝、胆经。具有解表退热，疏肝解郁，升举阳气的功效。可用于表证发热及少阳证，肝郁气滞，气虚下陷，脏器脱垂等。

黄连（Huanglian）为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连C. deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云连C. teeta Wall.的干燥根茎。味苦，性寒，归心，脾、胃、胆、大肠经。具有清热燥湿，泻火解毒的功效。可用于湿热痞满、呕吐吞酸，湿热泻痢，高热神昏，心烦不寐，血热吐衄，痈肿疖疮，目赤牙痛，消渴，外治湿疹、湿疮、耳道流脓等。

羌活（Qianghuo）为伞形科植物羌活Notopterygium incisum Tncisum Ting ex H.Chang或宽叶羌活Notopterygium forbesii Boiss.的干燥根茎及根。味辛、苦，性温，归膀胱、肾经。具有解表散寒，祛风胜湿，止痛的功效。可用于风寒感冒，风寒湿痹等。

防风（Fangfeng）为伞形科植物防风Saposhnikovia divaricata(Turez.)Schischk.的根。味辛、甘，性微温，归膀胱、肝、脾经。具有祛风解表，胜湿止痛，止痉的功效。可用于外感表证，风疹瘙痒，风湿痹痛，此外还可用于熄内风以止痉，亦可用于脾虚湿盛，清阳不升所致的泄泻等。

夏枯草（Xiakucao）为唇形科植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥果穗。味辛、苦，性寒，归肝、胆经。具有清热泻火，明目，散结消肿的功效。可用于目赤肿痛、头痛眩晕、目珠夜痛，瘰疬、瘿瘤，乳痈肿痛等。

川牛膝（Chuanniuxi）为川牛膝(甜牛膝)Cyathula officinalis Kuan的根。味苦、甘、酸，性平，归肝、肾经。具有活血通经，补肝肾，强筋骨，利水通淋，引火（血）下行的功效。可用于瘀血阻滞之经闭、痛经、经行腹痛、胞衣不下及跌扑伤痛，腰膝酸痛、下肢痿软，淋证、水肿、小便不利，火热上炎，阴虚火旺之头痛、眩晕、齿痛、口舌生疮、吐血、衄血等。

黄精（Huangjing）为百合科植物黄精Polygonatum sibiricum Red.、滇黄精P.kingianum Coll.et Hemsl.或多花黄精P.cyrtonema Hua的根茎。味甘，性平，归脾、肺、肾经。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾的功效。可用于阴虚肺燥，干咳少痰及肺肾阴虚的劳咳久咳，脾虚阴伤证，肾精亏虚等。

石决明（Shijueming）为鲍科动物杂色鲍（光底石决明）Haliotis diversicolor Reeve、皱纹盘鲍（毛底石决明）Haliotis discus hannai Ino、羊鲍Haliotis ovina Gmelin、澳洲鲍Haliotis ruber (Leach)、耳鲍Haliotis asinina Linnaeus或白鲍Haliotis laevigata (Donovan) 的贝壳。味咸，性寒，归肝经。具有平肝潜阳，清肝明目的功效。可用于肝阳上亢，头晕目眩，目赤，翳障，视物昏花等。

黄芩（Huangqin）为唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。味苦，性寒，归肺、胆、脾、胃、大肠、小肠经。具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功效。可用于湿温、暑湿、胸闷呕恶，湿热痞满、黄疸泻痢，肺热咳嗽、高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安等。

桑寄生（Sangjisheng）为桑寄生科植物桑寄生Taxillus chinensis (DC.) Danser的干燥带叶茎枝。味苦、甘，性平，归肝、肾经。具有袪风湿，补肝肾，强筋骨，安胎的功效。可用于风湿痹证，崩漏经多，妊娠漏血，胎动不安，此外，尚能降血压，可用于高血压病等。

但是关于本发明的防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物及其应用，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物。

本发明的再一的目的是，提供一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：川芎10-20份、柴胡10-20份、黄连3-9份、羌活10-20份、防风10-20份、夏枯草20-40份、川牛膝10-20份、黄精10-20份、石决明15-25份、炒黄芩10-20份、桑寄生10-20份。

所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：川芎13-17份、柴胡13-17份、黄连5-7份、羌活13-17份、防风13-17份、夏枯草27-33份、川牛膝13-17份、黄精13-17份、石决明17-23份、炒黄芩13-17份、桑寄生13-17份。

所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：川芎15份、柴胡15份、黄连6份、羌活15份、防风15份、夏枯草30份、川牛膝15份、黄精15份、石决明20份、炒黄芩15份、桑寄生15份。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的中药组合物在制备预防高血压的药物中的应用。

所述的中药组合物在制备保护高血压靶器官损害的药物中的应用。

本发明优点在于：

本发明的中药组合物（清肝益肾祛风中药复方）显著降低高血压前期患者收缩压、舒张压水平及24h、白昼、夜间平均收缩压、舒张压水平，并显著降低高血压前期患者24h、白昼、夜间收缩压负荷。这一结果为高血压的早期干预提供全新的防治手段。同时，本发明采用雄性自发性高血压大鼠（SHR）作为高血压模型，研究探讨清肝益肾祛风中药复方对SHR大鼠血压的控制及其对靶器官的保护作用。研究结果表明：清肝益肾祛风中药复方显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压水平，更重要的是对心、脑、肾靶器官损害具有显著的保护作用。清肝益肾祛风中药复方早期干预高血压不仅延缓高血压的进程，更重要的是对高血压靶器官损害的保护作用，为高血压的早期防治及其对高血压靶器官损害的保护作用提供全新的治疗手段，可有效的指导临床用药，延缓靶器官的损害，改善患者的生活质量。

附图说明

附图1、2. 清肝益肾祛风中药复方显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压水平： 4周龄SHR雄性大鼠作为高血压动物模型，常规饮食，适应性饲养一周后，随机分为模型组、中药组、阳性对照组（氨氯地平组、坎地沙坦组）。以同周龄WKY雄性大鼠为正常对照组。于第6周龄时分别给予药物干预，共干预14周。每周采用尾压法测量大鼠收缩压、舒张压。如附图1、2所示，与正常对照组相比，模型组SHR大鼠收缩压、舒张压随周龄变化血压持续升高；与模型组相比，中药组显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压（p<0.05）。

附图3、4. 清肝益肾祛风中药复方对SHR大鼠心脏保护作用显著：所有实验动物于20周龄时，处死动物，取心脏进行病理学观察。主要采用石蜡切片，苏木素-伊红染色，显微镜下观察病理形态的变化。Masson三色染色观察纤维化程度。如附图3所示，与正常对照组相比，模型组可见心肌多发性灶性坏死，大量炎性细胞浸润，肌纤维间充血水肿；与模型组相比，中药组显著降低心肌组织灶性坏死（p<0.05），且显著优于氨氯地平组（p<0.05）。附图3b中，与模型组比较，*p<0.05，与氨氯地平组相比，▲p<0.05。如附图4所示，与正常对照组相比，模型组心肌血管周围纤维化显著增多；与模型组相比，中药组显著降低心肌血管周围纤维化面积（p<0.05）。附图4b中，与正常组比较，#p<0.05；与模型组比较，*p<0.05。

附图5、6. 清肝益肾祛风中药复方对SHR大鼠肾脏保护作用显著： 20周龄时，处死动物，取肾脏进行病理学观察。主要采用石蜡切片，行苏木素-伊红染色及Masson三色染色。如附图5所示，与正常对照组相比，模型组SHR大鼠肾脏组织可见肾间质炎性细胞的浸润（模型组-1），肾盂粘膜上皮损伤脱落（模型组-2）。中药组显著降低SHR大鼠肾间质炎性细胞浸润（p<0.05）。附图5b中，与模型组比较，*p<0.05，与氨氯地平组相比，▲p<0.05。如附图6所示，中药组显著降低SHR大鼠肾间质纤维化程度，且显著优于氨氯地平组（p<0.05）。附图6b中，与模型组比较，*p<0.05，与氨氯地平组相比，▲p<0.05。

附图7. 清肝益肾祛风中药复方对SHR大鼠脑组织保护作用显著： 20周龄时，处死动物，取脑组织进行病理学观察。主要采用石蜡切片，行苏木素-伊红染色。如附图7所示，与正常对照组相比，模型组大鼠脑组织可见颅内出血（模型组-1），脑膜血管扩张充血（模型组-2）。中药组（CM）仅见脑膜血管扩张充血，且病变程度显著低于氨氯地平组、坎地沙坦组（p<0.05）。附图7b中，与模型组比较，*p<0.05，与氨氯地平组相比，▲p<0.05，与坎地沙坦组相比，◆p<0.05。

具体实施方式

下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

一种防治高血压、保护高血压靶器官损害的中药组合物，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：川芎10-20份、柴胡10-20份、黄连3-9份、羌活10-20份、防风10-20份、夏枯草20-40份、川牛膝10-20份、黄精10-20份、石决明15-25份、炒黄芩10-20份、桑寄生10-20份。

实施例1 中药组合物

川芎15份、柴胡15份、黄连6份、羌活15份、防风15份、夏枯草30份、川牛膝15份、黄精15份、石决明20份、炒黄芩15份、桑寄生15份。

实施例2 中药组合物

川芎13份、柴胡17份、黄连5份、羌活13份、防风17份、夏枯草27份、川牛膝17份、黄精13份、石决明23份、炒黄芩13份、桑寄生17份。

实施例3 中药组合物

川芎17份、柴胡13份、黄连7份、羌活17份、防风13份、夏枯草33份、川牛膝13份、黄精17份、石决明17份、炒黄芩17份、桑寄生13份。

实施例4 中药组合物

川芎10份、柴胡20份、黄连3份、羌活20份、防风10份、夏枯草20份、川牛膝20份、黄精10份、石决明15份、炒黄芩20份、桑寄生10份。

实施例5 中药组合物

川芎20份、柴胡10份、黄连9份、羌活10份、防风20份、夏枯草40份、川牛膝10份、黄精20份、石决明25份、炒黄芩10份、桑寄生20份。

实施例6 中药组合物的制备

实施例1-5任一所述的中药组合物通过常规制剂手段制备的药物剂型。

实施例7 临床试验、动物试验

在本实施方案中，基于前期观察的基础上，收集临床高血压前期患者20例，给予清肝益肾祛风法（实施例1的中药组合物）干预1个疗程（6个月），分别对诊室血压、24h动态血压进行研究，探讨并明确清肝益肾祛风中药复方不仅显著降低收缩压、舒张压，并且显著降低收缩压负荷。并且，在本实施方案中，我们采用4周龄SHR大鼠作为高血压动物模型，研究并明确清肝益肾祛风中药复方能显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压，并且对高血压所致心、脑、肾靶器官损害具有显著的保护作用。这一研究首次揭示清肝益肾祛风中药复方显著的降压作用及其对高血压靶器官损害的保护作用，为高血压的防治及对高血压靶器官损害的保护作用提供全新的思路。

一、方法

1. 临床研究样本收集

用于本发明的临床样本全部来自本院，并且所有研究对象都认真阅读并签署知情同意书，符合伦理学标准。研究对象均为男性，年龄在30-60 岁之间。在未使用降压药物的情况下，非同日三次测量，收缩压120~139mmHg 和/或舒张压在80~89mmHg 为高血压前期。所有研究对象既往无其他心血管疾病，严重的肝肾功能损害，糖尿病，肝炎、结核等传染性疾病。

2. 诊室血压的采集：病人就诊时，静坐5分钟，统一测量右臂肱动脉血压，屈肘与心脏位于同一水平线上，将听诊器探头置于肱动脉波动处，读取收缩压与舒张压。

3. 采用美国suntech medical oscar2tm 动态血压检测系统对研究对象进行24小时血压监测，袖套统一放置于右臂，监测期间研究对象避免剧烈运动或情绪波动，不影响日常的生活、工作。监测时间统一为早8:00-9:00到次日8:00-9:00。嘱受试者在袖带充气时，尽量保持平静，白昼监测频率为30min/次。夜间为45min/次。监测结束后，使用动态血压分析软件分析统计。清肝益肾祛风中药复方干预一个疗程后，嘱受试者复查24h动态血压，具体同入组前。

4. 高血压动物模型及干预：以4周龄清洁级SHR雄性大鼠为高血压模型组，平均体重109.2±0.8g，以同周龄清洁级WKY雄性大鼠为正常对照组，平均体重109.4±1.9g。常规饮食，适应性饲养一周后，随机分为模型组、中药组、阳性对照组（氨氯地平组、坎地沙坦组）。中药（川芎15g、柴胡15g、黄连6g、羌活15g、防风15g、夏枯草30g、川牛膝15g、黄精15g、石决明20g、炒黄芩15g、桑寄生15g）按人体用量的6.3倍作为中药给药剂量。氨氯地平、坎地沙坦均以1mg/kg/d剂量计算。中药组、阳性对照组于第6周起分别灌胃2ml/d，正常对照组与模型组给予等体积的PBS，共干预14周。于第20周龄时处死动物。

5. SHR大鼠收缩压、舒张压：所有实验动物自第6周起，每周使用尾压法测量大鼠血压(BP-98A Series, Softron)。测量时，将大鼠固定在鼠袋中，保持恒温，将感受器置于大鼠尾根部，手动监测大鼠尾部血流脉动，测量3次，记录大鼠平均收缩压、舒张压。

6. SHR大鼠心脏、肾脏、脑组织形态学观察：20周龄时，所有实验动物腹腔注射10%的水合氯醛麻醉，处死动物，取心、脑、肾，4%的多聚甲醛固定，包埋，切片，苏木素-伊红染色，显微镜下观察病理形态的变化，并根据未见明显病理变化、轻度病理损伤、中度病理损伤、重度病理损伤、极重度病理损伤，分别标记0、1、2、3、4。Masson三色染色观察纤维化程度，使用Image-Pro Plus 6.0 软件计算纤维化面积，并分别将模型组心、肾纤维化面积标准化为1，统计分析各组纤维化面积。

7. 统计分析

计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布和方差齐性采用单因素方差分析的单向分类的方差分析（one-way-classification ANOVA），两两比较使用t检验，如不符合正态性和方差齐性则用M、min、max表示，组间比较用Kruslal-Wallis H 检验。等级资料用完全随机设计多个样本比较的Kruskal-Wallis H 检验。

二、结果

1. 前期临床观察：前期观察高血压患者西药控制不理想者44例，男性32例，女性12例；高血压前期48例，男性37例，女性11例。高血压患者在原有治疗基础上给予清肝益肾祛风法治疗，高血压前期者仅给予清肝益肾祛风干预；早晚各一次，口服，共观察6个月。无效5例，其中高血压3例，高血压前期2例，其总有效率为94.57%。如表1所示，清肝益肾祛风中药复方显著降低高血压患者、高血压前期患者收缩压及舒张压（p<0.05）。

2. 高血压前期患者临床基本信息

共收集高血压前期20例作为研究对象，平均年龄47.75±2.73岁，平均体重指数为24.14±0.48。如表2所示，受试者谷丙转氨酶、尿素、肌酐、尿酸、空腹血糖、甘油三酯、胆固醇等指标治疗前后无统计学差异。

3. 清肝益肾祛风中药复方显著降低高血压前期患者诊室血压：

如表3所示，高血压前期患者于清肝益肾祛风中药复方治疗1个疗程后诊室收缩压、舒张压均显著降低，具有统计学意义（p<0.05）。

如表4所示，清肝益肾祛风中药复方治疗一个疗程后，高血压前期患者24小时平均收缩压、24小时平均舒张压、24小时脉压差、白昼平均收缩压、白昼平均舒张压、白昼脉压差、夜间平均收缩压均显著降低（p<0.05）。

5. 清肝益肾祛风中药复方显著降低高血压前期患者血压负荷：

如表5所示，高血压前期患者于清肝益肾祛风中药复方治疗1个疗程后，24h收缩压负荷、白昼收缩压负荷、夜间收缩压负荷均显著降低（p<0.05）。

6. 清肝益肾祛风中药复方显著降低SHR收缩压水平：

如表6、附图1所示，正常对照组WKY大鼠收缩压自6周龄至20周龄变化稳定，波动于120mmHg至130mmHg之间。模型组SHR大鼠收缩压于第6周开始持续上升，至20周龄时收缩压可达208.75±6.05mmHg。中药组于第8周时血压已降低约10mmHg，至10周龄时，中药组显著降低SHR大鼠收缩压水平（P<0.05）。20周龄时，中药组SHR大鼠收缩压波动于150~160mmHg。氨氯地平组、坎地沙坦组至20周龄时，SHR大鼠收缩压均波动于130~140mmHg之间。

7. 清肝益肾祛风中药复方显著降低SHR舒张压水平：

如表7、附图2所示：6周龄时，所有实验动物舒张压波动于85mmHg上下，均无明显差异。8周龄至20周龄，正常对照组WKY大鼠舒张压变化平稳，波动于100mmHg左右。模型组SHR大鼠于第8周时舒张压持续上升，至20周龄时舒张压可达176.75±4.76mmHg。中药组显著降低SHR大鼠舒张压水平（p<0.05），20周龄时其舒张压均波动于130~140mmHg之间。20周龄时，氨氯地平组、坎地沙坦组SHR大鼠舒张压水平波动于110~120mmHg之间。

8. 清肝益肾祛风中药复方对心脏保护作用显著：

如附图3a所示， 20周龄正常对照组心脏未见病理变化，模型组可见心肌多发性灶性坏死，大量炎性细胞浸润，肌纤维间充血水肿；中药组仅见微量心肌坏死和炎细胞浸润；氨氯地平组可见肌纤维间充血水肿，炎细胞浸润，心肌多发小灶性坏死；坎地沙坦组可见心肌小灶性坏死，炎细胞浸润。如附图3b所示，中药组显著减少心肌病理性变化，并且显著优于氨氯地平组（p<0.05）。

9. 清肝益肾祛风中药复方显著降低心肌血管周围纤维化面积：

如附图4a所示，20周龄正常对照组心肌血管周围可见正常纤维化程度，模型组血管周围纤维化明显增加，中药组、氨氯地平组、坎地沙坦组均见心肌血管周围少量纤维化。使用Image-Pro Plus 6.0 软件计算统计各组血管周围纤维化面积，将正常对照组心肌血管周围纤维化面积标准化为1，如附图4b所示， 中药组显著降低心肌血管周围纤维化面积（p<0.05），与阳性对照组相比，未见明显差异。

10. 清肝益肾祛风中药复方对肾脏保护作用显著：

如附图5a 所示，20周龄正常对照组肾脏组织HE染色未见明显病理性变化，模型组SHR大鼠可见肾间质炎性细胞的浸润（模型组-1），肾盂粘膜上皮损伤脱落（模型组-2）。中药组、坎地沙坦组均仅见肾间质少量炎性细胞的浸润。氨氯地平组肾间质可见凝固性坏死。根据肾脏组织病变程度分为未见明显病理性改变、轻度病变、中度病变、重度病变，分别标记为0、1、2、3、4分。如附图5b所示：中药组显著改善肾脏损害（p<0.05），且显著优于氨氯地平组（p<0.05）。

11. 清肝益肾祛风中药复方显著降低肾间质纤维化面积：

如附图6a所示，20周龄正常对照组WKY大鼠肾脏组织未见纤维化变化，模型组SHR大鼠肾间质出现大面积的纤维化，中药组、坎地沙坦组肾间质周围纤维化面积明显减少，氨氯地平组可见大面积的纤维化。用Image-Pro Plus 6.0 软件计算统计各组肾脏纤维化面积，将模型组SHR大鼠肾间质周围纤维化面积标准化为1，如附图6b所示，与模型组相比，中药组显著降低了肾间质周围纤维化面积（p<0.05），并且，与氨氯地平组相比，中药组显著降低肾间质周围纤维化（p<0.05）。

12. 清肝益肾祛风中药复方对脑组织保护作用显著：

如附图7a所示，20周龄正常对照组WKY大鼠脑组织未见明显异常；模型组SHR大鼠可见颅内出血（模型组-1）、脑膜血管扩张充血（模型组-2）；中药组、氨氯地平组、坎地沙坦组均仅见脑膜血管扩张充血。根据充血、出血程度分为未见明显病理性变化、轻、中、重、极重，分别标记0、1、2、3、4。如附图7b所示，中药组显著降低脑膜血管扩张充血程度，且显著优于氨氯地平、坎地沙坦（p<0.05）。

本发明基于前期观察的基础上,对清肝益肾祛风中药复方干预高血压前期患者进行研究，研究结果揭示，清肝益肾祛风中药复方不仅显著降低高血压前期患者收缩压、舒张压水平，并且显著降低高血压前期患者收缩压负荷。且本发明在动物实验研究中揭示，清肝益肾祛风中药复方早期干预能显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压水平，延缓SHR大鼠血压的持续上升，并且对高血压所致心、脑、肾靶器官损害具有显著的保护作用。这一研究首次揭示清肝益肾祛风中药复方显著的降压作用及其对高血压靶器官损害的保护作用，为高血压的防治及对高血压靶器官损害的保护作用提供全新的思路。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。