含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法。

背景技术

奥利司他是可逆的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪（主要是甘油三酯）水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。

奥利司他为白色或类白色结晶性粉末，在0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠溶液和水中几乎不溶，在甲醇、乙腈、冰醋酸、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中极易溶解，熔点42～46℃，对湿和热均不稳定，易发生晶型转变和降解。

在制备含有奥利司他组合物时以及放置过程中，奥利司他晶型易发生转变和产生降解，杂质增加，质量不稳定。

发明内容

本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法，既降低了产品的降解，提高产品的稳定性，确保产品的安全性；同时，本发明提供的制备方法，工艺简单，安全可控，可大规模生产。

本发明的目的是提供一种含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物。

本发明的另一个目的是提供含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物的制备方法。

本发明技术方案如下：

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，该组合物含有脂肪酶抑制剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物重量百分比组分为：脂肪酶抑制剂 3%～20%、填充剂20%～80%，粘合剂1%～10%，矫味剂5%～40%，表面活性剂0.5%～8%，崩解剂2%～8%、润滑剂1%～5%。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物优选的重量百分比组分为：脂肪酶抑制剂  3%～10%、填充剂30%～80%、粘合剂2%～8％、矫味剂10%～30%、表面活性剂0.5%～5%、崩解剂2%～6%、润滑剂1%～3%。

在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物进一步优选的重量百分比组分为：脂肪酶抑制剂 4%～7%、填充剂50%～80%、粘合剂3%～6％、矫味剂10%～30%、表面活性剂2%～4%、崩解剂2%～6%、润滑剂1%～3%。

在本发明的实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的脂肪酶抑制剂为奥利司他，即（(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酸 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-己基-4-酮-2-氧杂环丁基] 甲基]-十二烷基酯）。

在本发明的方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、一水乳糖、纤维素乳糖、无水乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉中的一种或几种；优选甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、无水乳糖中的一种或几种。

在本发明的方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮S630。优选共聚维酮S630。

在本发明的方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的矫味剂选自木糖醇、山梨醇。优选木糖醇。

在本发明的方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯；优选蔗糖棕榈酸酯。

在本发明的方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素纳、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素；优选羧甲基淀粉钠。

在本发明的方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯；优选硬脂酸镁。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其中，所述脂肪酶抑制剂咀嚼片含有脂肪酶抑制剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、表面活性剂、崩解剂、和润滑剂；

这里，所述脂肪酶抑制是奥利司他；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、无水乳糖一种及以上；所述粘合剂选自共聚维酮S630；所述矫味剂选自木糖醇；所述表面活性剂选自蔗糖棕榈酸酯；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，它含有下列重量百分比的组分：脂肪酶抑制剂 3%～20%、填充剂20%～80%，粘合剂1%～10%，矫味剂5%～40%，表面活性剂0.5%～8%，崩解剂2%～8%、和润滑剂1%～5%；

这里，所述脂肪酶抑制剂选自奥利司他；所述填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、一水乳糖、纤维素乳糖、无水乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉中的一种及以上；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮S630，矫味剂选自木糖醇、山梨醇；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯；崩解剂选自交联羧甲基纤维素纳、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素；润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，它含有下列重量百分比的组分：脂肪酶抑制剂 3%～10%、填充剂30%～80%、粘合剂2%～8％、矫味剂10%～20%、表面活性剂0.5%～5%、崩解剂2%～6%、润滑剂1%～3%；

这里，所述脂肪酶抑制剂选自奥利司他；所述填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、无水乳糖一种及以上；粘合剂选自共聚维酮S630，矫味剂选自木糖醇，表面活性剂选自蔗糖棕榈酸酯，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，它含有下列重量百分比的组分：奥利司他4%～7%、填充剂50%～80%、共聚维酮S630  3%～6%、木糖醇10%～30%、蔗糖棕榈酸酯2%～4%、羧甲基淀粉钠2%～6%、硬脂酸镁1%～3%；所述填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、无水乳糖一种及以上。

本发明提供的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其制备方法包括以下步骤：

（1）、将脂肪酶抑制剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂分别过筛，平均粒径为75μm249μm；

（2）、按重量比例，将脂肪酶抑制剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂于混合机中，以820转/分钟的转速，混合1545分钟，得到中间产品；

（3）、将中间产品进行压片，控制片子硬度510kg，得到奥利司他咀嚼片。在本发明的实施方案中，本发明提供的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，其制备方法包括以下步骤：

（1）、预处理：将脂肪酶抑制剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂分别过筛，平均粒径分别为75μm～249μm目，备用；

（2）、按重量比，将脂肪酶抑制剂、填充剂，粘合剂1%～10%，矫味剂，表面活性剂，崩解剂、润滑剂，放入混合机中，以820转/分钟的转速，混合1545分钟，混合均匀，得到中间产品，检测中间产品含量；

（3）、根据中间产品的含量确定片重，按照现有技术进行压片，控制硬度在5～10kg，得到脂肪酶抑制剂咀嚼片；

（4）、将脂肪酶抑制剂咀嚼片进行检测性状、晶型、有关物质、溶出度、含量；并将脂肪酶抑制剂咀嚼片进行瓶装，得脂肪酶抑制剂咀嚼片成品。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，其中，所述的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物重量百分比组分为：脂肪酶抑制剂 3%～20%、填充剂20%～80%，粘合剂1%～10%，矫味剂5%～40%，表面活性剂0.5%～8%，崩解剂2%～8%、润滑剂1%～5%。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物优选的重量百分比组分为：脂肪酶抑制剂  3%～10%、填充剂30%～80%、粘合剂2%～8％、矫味剂10%～30%、表面活性剂0.5%～5%、崩解剂2%～6%、润滑剂1%～3%。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物进一步优选的重量百分比组分为：脂肪酶抑制剂 4%～7%、填充剂50%～80%、粘合剂3%～6％、矫味剂10%～30%、表面活性剂2%～4%、崩解剂2%～6%、润滑剂1%～3%。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的脂肪酶抑制剂为奥利司他，即（(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酸 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-己基-4-酮-2-氧杂环丁基] 甲基]-十二烷基酯）。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、一水乳糖、纤维素乳糖、无水乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉中的一种或几种；优选甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、无水乳糖中的一种或几种；

所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮S630。优选共聚维酮S630；

所述的矫味剂选自木糖醇、山梨醇；优选木糖醇；

所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯；优选蔗糖棕榈酸酯。

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素纳、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素；优选羧甲基淀粉钠；

所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯；优选硬脂酸镁。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述脂肪酶抑制剂咀嚼片含有脂肪酶抑制剂、填充剂、粘合剂、矫味剂、表面活性剂、崩解剂、和润滑剂；

这里，所述脂肪酶抑制是奥利司他；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、无水乳糖一种及以上；所述粘合剂选自共聚维酮S630；所述矫味剂选自木糖醇；所述表面活性剂选自蔗糖棕榈酸酯；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，它含有下列重量百分比的组分：脂肪酶抑制剂 3%～20%、填充剂20%～80%，粘合剂1%～10%，矫味剂5%～40%，表面活性剂0.5%～8%，崩解剂2%～8%、和润滑剂1%～5%；

这里，所述脂肪酶抑制剂选自奥利司他；所述填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、一水乳糖、纤维素乳糖、无水乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉中的一种及以上；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮S630，矫味剂选自木糖醇、山梨醇；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯；崩解剂选自交联羧甲基纤维素纳、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素；润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明提供的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，它含有下列重量百分比的组分：脂肪酶抑制剂 3%～10%、填充剂30%～80%、粘合剂2%～8％、矫味剂10%～20%、表面活性剂0.5%～5%、崩解剂2%～6%、润滑剂1%～3%；

这里，所述脂肪酶抑制剂选自奥利司他；所述填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、无水乳糖一种及以上；粘合剂选自共聚维酮S630，矫味剂选自木糖醇，表面活性剂选自蔗糖棕榈酸酯，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，润滑剂选自硬脂酸镁。

在本发明提供的脂肪酶抑制剂咀嚼片组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明提供的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物，它含有下列重量百分比的组分：奥利司他4%～7%、填充剂50%～80%、共聚维酮S630  3%～6%、木糖醇10%～30%、蔗糖棕榈酸酯2%～4%、羧甲基淀粉钠2%～6%、硬脂酸镁1%～3%；所述填充剂选自甘露醇200 SD、微晶纤维素pH102、无水乳糖一种及以上。本发明制备的奥利司他咀嚼片，口服咀嚼后，有清凉感，口感好，顺应性良好。

本发明的奥利司他咀嚼片与市售的奥利司他咀嚼片（商品名：alli）相比，单个杂质和总杂质更低，产品稳定性更好。主药和各辅料配比合理，影响因素实验和加速试验稳定性良好。

附图说明

图1表示的是本发明含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物的制备方法。

图2表示的是市售奥利司他咀嚼片（商品名：alli）的制备方法。

具体实施方式；

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但不限于此。

实施例1：以10000片处方量进行制备

产品处方：

制备工艺：

1、预处理：将奥利司他过60目筛；甘露醇200SD、微晶纤维素pH102、无水乳糖、木糖醇、羧甲基淀粉钠、共聚维酮S630、蔗糖棕榈酸酯过80目筛；硬脂酸镁过160目筛，备用；

2、混合：称取处方量的上述辅料置混合机中，以18转/分的转数进行混合，混合时间为15min，即得中间产品，检测含量；

3、压片：根据中间产品含量，确定片重；调整压片机的装量进行压片，压片过程中监控片重差异（±5%）和硬度（5kg～10kg），得奥利司他咀嚼片。

上述生产过程严格执行中国药品GMP规范，严格执行工艺规程和操作规程，严格执行清洁操作规程。

对实施例1中奥利司他咀嚼片和欧洲市售品（商品名：alli；规格27mg）进行高温试验和高湿试验进行稳定性对比。

上述两种制剂于高温40℃和高湿RH75%条件下放置10天取样，对重点指标（性状、有关物质、含量）进行检测，检测方法为USP标准。检测结果见表1和表2。

 实施例2：以10000片处方量进行制备

产品处方：

制备工艺：

1、预处理：将奥利司他过60目筛；甘露醇200SD、微晶纤维素pH102、木糖醇、羧甲基淀粉钠、共聚维酮S630、蔗糖棕榈酸酯过80目筛；硬脂酸镁过160目筛，备用；

2、混合：称取处方量的上述辅料置混合机中，以15转/分的转数进行混合，混合时间为30min，即得中间产品，检测含量；

3、压片：根据中间产品含量，确定片重；调整压片机的装量进行压片，压片过程中监控片重差异（±5%）和硬度（5kg～10kg），得奥利司他咀嚼片。

 实施例3：以10000片处方量进行制备

产品处方：

制备工艺：

1、预处理：将奥利司他过60目筛；甘露醇200SD、无水乳糖、木糖醇、羧甲基淀粉钠、共聚维酮S630、蔗糖棕榈酸酯过80目筛；硬脂酸镁过160目筛，备用；

2、混合：称取处方量的上述辅料置混合机中，以12转/分的转数进行混合，混合时间为45min，即得中间产品，检测含量；

3、压片：根据中间产品含量，确定片重；调整压片机的装量进行压片，压片过程中监控片重差异（±5%）和硬度（5kg～10kg），得奥利司他咀嚼片。

 实施例4：以10000片处方量进行制备

产品处方：

制备工艺：

1、预处理：将奥利司他过60目筛；甘露醇200SD、木糖醇、羧甲基淀粉钠、共聚维酮S630、蔗糖棕榈酸酯过80目筛；硬脂酸镁过160目筛，备用；

2、混合：称取处方量的上述辅料置混合机中，以15转/分的转数进行混合，混合时间为45min，即得中间产品，检测含量；

3、压片：根据中间产品含量，确定片重；调整压片机的装量进行压片，压片过程中监控片重差异（±5%）和硬度（5kg～10kg），得奥利司他咀嚼片。

以上的结果表明，本发明的制备的奥利司他咀嚼片比alli单个杂质和总杂质小；高温和高湿稳定性考察结果表明，本发明的奥利司他咀嚼片单个杂质和总杂质均比alli低。说明本发明的组合物及其制备方法得到的奥利司他咀嚼片比市售的alli的质量稳定。

对比例1

欧洲药品管理局（EMA）奥利司他咀嚼片（商品名：alli，规格：27mg）在欧盟评估报告公开了制备工艺为湿法制粒工艺。我们参照其处方组成和工艺进行制备考察，具体如下：

制备工艺：

1、预处理：将奥利司他过60目筛；甘露醇、木糖醇、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、蔗糖棕榈酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯过80目筛；山嵛酸甘油酯和硬脂富马酸钠过160目筛，备用。将聚维酮用水配制成8%的聚维酮溶液，备用；

2、混合：将奥利司他过、甘露醇、木糖醇、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、蔗糖棕榈酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯放入湿法制粒机中，混合15分钟，混合均匀；

3、制粒：加入聚维酮溶液，搅拌制软材，过20目筛制粒；

4、干燥：将湿颗粒采用流化床干燥机进行干燥4小时，过20目筛整理，得干颗粒；

5、总混：山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠和干颗粒置混合机中。以15转/分的转数进行混合，混合时间为20min，即得中间产品，检测含量；

6、压片：根据中间产品含量，确定片重；调整压片机的装量进行压片，压片过程中监控片重差异（±5%）和硬度（5kg～10kg），得奥利司他咀嚼片。

 表9 实施例1和对比例1、2、3、4高温40℃和高湿RH75%条件考察10天检测结果

以上研究结果表明：

对比例1采用市售品alli的组合物和工艺，经过干燥，受到到温度和湿度影响，产生了一定的降解，水分、单个杂质和总杂质比实施例1、2、3、4大；成品经高温和高湿稳定性考察，单个杂质和总杂质比实施例1、2、3、4大，且增幅较快。说明对比例1的质量差，质量稳定性差。

本发明的含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法，最大优势在于避免了奥利司他遇湿和热的降解，奥利司他咀嚼片的水分、单个杂质和总杂质比湿法制粒工艺（alli和对比例1）制备的奥利司他咀嚼片的小，且稳定性更好，确保产品的安全性。