一种用于制备胸腺法新制剂的溶液和使用该溶液制备胸腺法新制剂的方法

技术领域

本发明涉及一种溶液，更具体地说，涉及一种用于制备胸腺法新制剂的溶液和使用该溶液制备胸腺法新制剂的方法。

背景技术

胸腺法新，又称胸腺肽-α1（Thymosin-α1），是由Goldstein等于1997年首次在胸腺组织内发现，除存在于胸腺细胞、T-淋巴细胞及胸腺组织外，在肝、肾、心、肺、脾等器官也有分布。胸腺法新作为一种免疫调节剂，临床结果已显示其对乙型肝炎和丙型肝炎有显著疗效，对肿瘤和爱滋病也有一定疗效。此外，胸腺法新还可用作疫苗辅助药剂，以增强免疫机能衰弱的患者对疫苗（如流感疫苗及乙肝疫苗）的应答能力。据国家卫生部统计显示，我国目前乙肝表面抗原呈阳性者达1.2亿人，其中有3000万人将转化为慢性肝炎、肝硬化或肝癌，因此市场需求前景广阔，开发潜力较大。

冷冻干燥制剂因其独特的生产工艺条件，为许多药物特别是对温度敏感的大分子药物和水溶液中不稳定的药物提供了稳定的制备方法，发展十分迅速。但冷冻干燥是一个伴随有热质转换发生的非常复杂的物理化学变化过程，在冻干过程中冷冻浓集引起的高盐浓度、pH值变化和干燥失水引起的表面作用都会对药物结构稳定性产生影响。除此以外，对制剂稳定性有重要影响的因素还有制剂水分含量、辅料结晶等。

冷冻干燥工艺已经被广泛地应用于药物制剂的制备过程中。通常情况下，水是惟一的溶剂，但有时候药物在萃取和结晶过程中残留的有机溶剂，也可能会被带入到最后的冻干溶液中，这样会导致一些新的变化。因此，含少量有机溶剂的溶液的冻干工艺引起人们的关注，并被深入研究。甘露醇是冻干制剂常用的赋形剂，国内临床上使用的胸腺法新也是以甘露醇为赋形剂，例如，每支日达仙（胸腺法新制剂）含50毫克甘露醇及适量磷酸钠。因胸腺法新结构的特殊性，其冻干固体保存在室温时，药物会部分水解。因此，我们急需一种新的胸腺法新制剂配方，依照该配方制备出来的胸腺法新制剂具有较高的稳定性，同时，还需一种制备该胸腺法新制剂的具体方法，其效果不仅要缩短冻干周期，还要保持冻干制剂的多孔性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种稳定性更佳的胸腺法新制剂，为解决该技术问题，本发明一方面提供了一种用于制备胸腺法新制剂的溶液，所述溶液的pH值为4～5，并且每1000ml所述溶液中含有1～3g胸腺法新，35～55g稳定剂，50～70ml共溶剂，余量是pH调节剂和注射用水。            

在本发明的一优选实施例中，每1000ml所述溶液中含有1.7g胸腺法新，45g稳定剂，60ml共溶剂，余量是pH调节剂和注射用水。

在本发明的一优选实施例中，其中所述稳定剂为甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸中的一种或几种。

在本发明的一优选实施例中，其中所述共溶剂为叔丁醇、正丁醇、和异丁醇中的一种或几种。

在本发明的一优选实施例中，其中所述pH调节剂为柠檬酸、乳酸和马来酸的水溶液中的一种或几种。

本发明另一方面提供一种使用所述溶液制备胸腺法新制剂的方法，该方法包括以下步骤：

（1）将所述稳定剂溶于850～900ml注射用水中，再加入所述共溶剂，缓慢搅拌至溶液澄清；

（2）将所述胸腺法新加入步骤（1）所得溶液中，缓慢搅拌至所述胸腺法新完全溶解；

（3）用pH调节剂将步骤（2）所得溶液的pH值调节至4.0～5.0；

（4）用注射用水将步骤（3）所得溶液定容至1000ml；

（5）将上述所得溶液经微孔滤膜无菌过滤后，灌装在西林瓶内，半加塞；

（6）将半加塞后的产品置于冻干机中，按设定冻干曲线进行冻干，在-50℃～-30℃条件下预冻1～2小时；保持冷凝器温度在-50℃～-30℃条件下，抽真空，维持0.2～1小时；设定程序升温，隔板温度以2小时的时间由-50℃～-30℃升温至-20℃～-10℃，隔板温度升温至-20℃～-10℃保温15～20小时；设定程序升温，隔板温度以6小时的时间由-20℃～-10℃升温至20℃～35℃，隔板温度升温至20℃～35℃保温5～10小时，充入氮气，全压塞，轧铝盖即得。

在本发明的一优选实施例中，其中所述稳定剂为甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸中的一种或几种。

在本发明的一优选实施例中，其中所述共溶剂为叔丁醇、正丁醇和异丁醇中的一种或几种。

在本发明的一优选实施例中，其中所述pH调节剂为柠檬酸、乳酸和马来酸的水溶液中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明使用本发明的溶液制备的胸腺法新制剂的稳定性更佳，具体表现为：与市售进口对照品相比，本配方制剂在6个月加速试验后，单个杂质与总杂质基本不增加。同时，使用本发明的溶液制备胸腺法新制剂的方法可明显缩短冻干周期，且所得冻干产品仍保持多孔性。

具体实施方式

为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。以下实施例是为了说明本发明而非限制本发明，任何符合本发明的实质的技术方案和工艺均属于本发明的保护范围。

 实施例 1

1000ml用于制备胸腺法新制剂的溶液，其该溶液中含有1.7g胸腺法新（纯肽），45g甘氨酸，60ml叔丁醇，余量是将该溶液pH值调节至4～5用量的柠檬酸饱和水溶液和注射用水。

使用该溶液制备胸腺法新制剂的方法，包括以下步骤：

（1）将45g甘氨酸溶于约900ml水中，再加入60ml叔丁醇，缓慢搅拌至溶液澄清；

（2）将1.7g胸腺法新加入步骤（1）所得溶液中，缓慢搅拌至胸腺法新完全溶解；

（3）用柠檬酸饱和水溶液将步骤（2）所得溶液的pH值调节至4.0～5.0；

（4）用注射用水将步骤（3）所得溶液定容至1000ml；

（5）将上述所得溶液经0.22μ的微孔滤膜无菌过滤后，灌装在2ml西林瓶内，灌装量为1ml/瓶，半加塞；

（6）将半加塞后的产品置于冻干机中，按设定冻干曲线进行冻干，在-40℃条件下预冻1.5小时；保持冷凝器温度在-40℃条件下，抽真空，维持0.5小时；设定程序升温，隔板温度以2小时的时间由-40℃升温至-15℃，隔板温度升温至-15℃保温18小时；设定程序升温，隔板温度以6小时的时间由-15℃升温至30℃，隔板温度升温至30℃保温8小时，充入氮气，全压塞，轧铝盖即得胸腺法新制剂。

本实施例的方法比常规方法明显缩短了冻干周期，其冻干周期可由38小时缩短为28小时，且所得冻干产品仍保持多孔性，加水复溶时间更短。

 实施例 2

1000ml用于制备胸腺法新制剂的溶液，其该溶液中含有1.2g胸腺法新（纯肽），40g丙氨酸，70ml正丁醇，余量是将该溶液pH值调为4～5用量的重量含量为10%的乳酸水溶液和注射用水。

使用该溶液制备胸腺法新制剂的方法，包括以下步骤：

（1）将40g丙氨酸溶于约880ml水中，再加入70ml正丁醇，缓慢搅拌至溶液澄清；

（2）将1.2g胸腺法新加入到步骤（1）所得溶液中，缓慢搅拌至胸腺法新完全溶解；

（3）用重量含量为10%的乳酸水溶液调节步骤（2）所得溶液的pH值至4.0～5.0；

（4）用注射用水将步骤（3）所得溶液定容至1000ml；

（5）将上述所得溶液经0.22μ的微孔滤膜无菌过滤后，灌装在2ml西林瓶内，灌装量为1ml/瓶，半加塞；

（6）将半加塞后的产品置于冻干机中，按设定冻干曲线进行冻干，在-50℃条件下预冻2小时；保持冷凝器温度在-50℃条件下，抽真空，维持1小时；设定程序升温，隔板温度以2小时的时间由-50℃升温至-20℃，隔板温度升温至-20℃保温18小时；设定程序升温，隔板温度以6小时的时间由-20℃升温至20℃，隔板温度升温至20℃保温10小时，充入氮气，全压塞，轧铝盖即得胸腺法新制剂。

本实施例的方法比常规方法明显缩短了冻干周期，其冻干周期可由38小时缩短为31小时，且所得冻干产品仍保持多孔性，加水复溶时间更短。

 实施例 3

1000ml用于制备胸腺法新制剂的溶液，其该溶液中含有2.5g胸腺法新（纯肽），50g丝氨酸，50ml异丁醇，余量是将该溶液pH值调为4～5用量的重量含量为15%的马来酸水溶液和注射用水。

使用该溶液制备胸腺法新制剂的方法，包括以下步骤：

（1）将50g丝氨酸溶于870ml注射用水中，再加入50ml异丁醇，缓慢搅拌至溶液澄清；

（2）将2.5g胸腺法新加入步骤（1）所得溶液中，缓慢搅拌至胸腺法新完全溶解；

（3）用重量含量为15%的马来酸水溶液调节步骤（2）所得溶液的pH值至4.0～5.0；

（4）用注射用水将步骤（3）所得溶液定容至1000ml；

（5）将上述所得溶液经0.22μ的微孔滤膜无菌过滤后，灌装在2ml西林瓶内，灌装量为1ml/瓶，半加塞；

（6）将半加塞后的产品置于冻干机中，按设定冻干曲线进行冻干，在-30℃条件下预冻2小时；保持冷凝器温度在-30℃条件下，抽真空，维持1小时；设定程序升温，隔板温度以2小时的时间由-30℃升温至-15℃，隔板温度升温至-15℃保温15小时；设定程序升温，隔板温度以6小时的时间由-15℃升温至35℃，隔板温度升温至35℃保温10小时，充入氮气，全压塞，轧铝盖即得。

本实施例的方法比常规方法明显缩短了冻干周期，其冻干周期可由38小时缩短为28小时，且所得冻干产品仍保持多孔性，加水复溶时间更短。

 实施例4

    实施例1、2和3制备所得胸腺法新制剂和市售进口产品（日达仙）的稳定性试验：

    随机抽取实施例1、2和3制备的胸腺法新制剂各3个批次和市售进口产品（日达仙），放置于模拟的上市包装容器中，在温度25℃±2℃和相对湿度75%±5%的试验条件下进行加速稳定性试验，分别于1月、2月、3月、6月取样测定，结果见表1、表2、表3和表4。

表1：实施例1制备的胸腺法新制剂的稳定性试验结果

表2：实施例2制备的胸腺法新制剂的稳定性试验结果

表3：实施例3制备的胸腺法新制剂的稳定性试验结果

表4：日达仙的稳定性试验结果

由上表结果可以看出，实施例1，2和3制备的胸腺法新制剂经25℃±2℃、相对湿度75%±5%加速试验6个月，各项检测指标无明显变化。与该市售进口对照品相比，本发明制备的胸腺法新制剂在6个月的加速试验后，单个杂质与总杂质基本不增加，即稳定性更佳。

以上试验表明，按照本发明制备的胸腺法新制剂的各项功能均能达到国家食品药品监督管理局颁发的注射用胸腺法新质量标准的要求，且本发明的胸腺法新制剂稳定性更佳、冻干周期更短同时所得冻干产品仍保持多孔性，加水复溶时间更短。