公开/公告号CN1223581A
专利类型发明专利
公开/公告日1999-07-21
原文格式PDF
申请/专利权人 埃德科贸易和代理有限公司;
申请/专利号CN97195988.9
申请日1997-05-16
分类号A61K31/415;
代理机构柳沈知识产权律师事务所;
代理人黄益芬
地址 土耳其伊斯坦布尔
入库时间 2023-12-17 13:25:32
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-06-29
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K31/415 授权公告日:20031112 终止日期:20150516 申请日:19970516
专利权的终止
2003-11-12
授权
授权
1999-07-28
实质审查请求的生效
实质审查请求的生效
1999-07-21
公开
公开
本发明涉及用于抗阴道感染的新型药物组合物。
导致阴道炎的最通常的原因是单独或混合感染有白色念珠菌、阴道毛滴虫或加德诺菌种。通常将咪唑和硝基咪唑的衍生物用于治疗这类疾病，所用的其它类型药物包括硝基糠基衍生物和各种抗菌素。
通常可将这些活性组分配制成口服或局部给药的制剂，例如甲硝唑通过口服途径给药，而用这种方式不可能令人满意地治疗混合感染。含有两种或多种活性组分的用于局部给药(特别是阴道栓剂)的组合物比较适合于这一目的。现在也使用仅含有单一活性组分的局部用制剂。
过去已经发现局部施用活性组分有时伴有局部刺激，病人一般不愿接受这种情况。目前我们发现：在某些情况中、特别是当使用两种或多种活性组分的组合物时，刺痛和烧灼的刺激增加，因而难以接受。例如，当使用咪康唑，特别是在有诸如甲硝唑这样的第二种活性组分存在的情况下时，可导致刺激增加。我们进一步发现：通过使组合物中包含一种局部麻醉剂可以缓解由阴道炎导致的溃疡、而同时又可减小或缓解这种刺激。
本发明由此提供了一种用于在阴道炎治疗中局部给药的包括一种或多种抗阴道炎药物以及一种或多种局部麻醉剂的药物组合物。
单独使用甲硝唑有时会导致感染的真菌病原体增殖，因而这种药物组合物应包括至少一种具有抗阴道毛滴虫活性的药物，优选甲硝唑，并且需要包括一种或多种具有抗白色念珠菌和/或加德诺菌属种活性的药物。具有杀真菌活性的硝基咪唑衍生物(诸如布康唑，或更优选咪康唑)能有效地用作具有抗白色念珠菌活性的药物。奥硝唑、酮康唑、塞康唑和替硝唑也是合适的杀真菌的活性剂。甲硝唑用作抗毛滴虫的药物时，它抗加德诺菌种也有效。本发明特别涉及的内容是用甲硝唑和咪康唑作为局部麻醉剂非常有效地增加了这种活性组分联合使用的可接受性。
局部麻醉剂可以是例如酰胺类麻醉剂如阿托卡因、布比卡因、布坦卡因、卡铁卡因、辛可卡因、氯丁卡因、对哌啶子基乙酰基氨基苯甲酸乙酯、依替卡因、利多卡因(lignocaine)、甲哌卡因、羟乙卡因、丙胺卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、托利卡因或伐多卡因，或它们的混合物如利多卡因与丙胺卡因。也可以使用对氨基苯甲酸酯类的麻醉剂、诸如苯佐卡因。还可以使用盐形式的麻醉剂。
局部麻醉剂的用量可以是按重量计0.1-10.0％，优选1.0-7.0％。优选的局部麻醉剂是利多卡因且可以使用其游离碱形式(例如，按重量计的用量为1.0-3.0％，优选约为1.5％)，或其盐形式如其盐酸盐(例如，按重量计为1.5-4.0％，优选约为2％)。用这些低浓度麻醉剂使组合物成为可以接受的。
该组合物可以是含有抗阴道炎药物和一种或多种局部麻醉剂的一种乳油。可使用常规的乳油基质，例如含有油状或蜡状物质如液体石蜡、白凡士林或鲸蜡醇、水以及一种或多种表面活性剂，产生一种油包水乳剂。通常含有一种杀菌剂，诸如苯扎氯铵。
优选的是，该组合物为阴道栓形式，栓剂基质含有抗阴道炎药物和一种或多种局部麻醉剂。
阴道栓剂基质可以是阴道用的任意常规物质，诸如甘油/明胶糖基明胶，macrogol(聚乙二醇)，天然的、合成的或半合成的硬脂，以及分馏的棕榈仁油。特别优选的物质是诸如可可脂(可可属油)这样的硬脂，例如在Dynamit Nobel,Slough,England的商品名以Witepsol销售的以可可脂为主的一批产品。
阴道栓剂基质优选含有一种表面活性剂以促进活性物质的分散并使活性物质能连续透入粘膜褶。
该表面活性剂可以是阳离子、非离子、阴离子或两性表面活性剂，但非离子表面活性剂是优选的。阴离子表面活性剂包括长链烷基磺酸酯，诸如十二烷基硫酸钠、鲸蜡基硬脂酰硫酸钠和十四烷基硫酸钠；长链羧酸的盐、诸如硬脂酸盐。
阳离子表面活性剂包括季铵或吡啶鎓化合物，诸如苯扎氯铵(一种苄基烷基二甲基氯化物的混合物，烷基的链在C8-C18的范围)、十四烷基三甲溴化铵和鲸蜡基吡啶鎓氯化物。
两性表面活性剂包括1-羧基甘氨酸十二烷基酯和卵磷脂，诸如大豆卵磷脂。
非离子表面活性剂包括乙二醇和甘油酯如单硬脂酸甘油酯；聚乙二醇的酯和醚如鲸蜡基聚乙二醇；脱水山梨醇和一缩甘露醇的酯如脱水山梨醇三硬脂酸酯；以及这类脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯。
阴道栓剂配方中所需的表面活性剂含量对本领域技术人员来说是容易确定的，这取决于特定的表面活性剂和阴道栓基质的性质；一般按重量百分比计为0.1-10，优选为1-5。
鲸蜡基聚乙二醇表面活性剂连同可可脂基质如Witepsol一起使用是特别优选的.在这种制剂中，表面活性剂合适的含有量按重量百分比计为1-5，例如在2540mg的总阴道栓重量(包括活性组分)中约为40mg。
还可以有效地含有广谱抗菌素如匹氨西林或克林霉素。为了抗与阴道炎相关的炎症和瘙痒，最好含有一种抗炎药如氢化可的松。还可以含乳酸作为另一种活性组分。该组合物也可以包含叶绿素作为一种除臭剂。
甲硝唑的含量一般为每个阴道栓250-1500mg，更优选400-1200mg，合适的量约为500mg。
阴道栓剂可以含有50-600mg的咪康唑，优选50-450mg，一般为100mg。咪康唑可以是游离碱或一种盐(例如硝酸盐)的形式，尤其是在阴道栓剂基质中。
该组合物可配制成活性组分和/或局部麻醉剂快速或延缓(持续)释放或两者兼而有之的制剂。任何合适的方法均可用于实现这些物质的缓释。
在一种优选的系统中，延缓释放可通过使用不同溶解度的两种或多种不同形式(例如疏水或亲水形式)的局部麻醉剂来实现。例如，游离碱形式的利多卡因这样的麻醉剂实际上不溶于水但溶于脂类，而盐(例如麻醉剂如利多卡因的一种盐酸盐)极易溶于水但几乎不溶于脂类。盐由于其亲水性而从阴道栓剂或乳油基质中快速释放；而游离碱由于其亲油性仅缓慢地释放，因而具有长时间的麻醉作用。因此，同时含有盐与游离碱可以使麻醉剂的释放速率不同，从而形成既快速又持续的作用。
例如，这类组合物可以含有按重量计0.1-3.5％(优选约2.0％)的盐酸利多卡因和按重量计0.1-3.0％(优选约1.5％)的利多卡因。
利多卡因及其盐酸盐的总量按重量计优选不大于5％。所用游离碱和盐的相应量可以随阴道栓剂或乳油基质的性质、特别是根据基质的亲油和亲水特性而改变。不过，一般来说，组合物可以含有20-80％游离碱形式的麻醉剂和80-20％的盐形式，以两种形式的总量为基准。
在一种阴道栓剂基质(例如，以可可脂为主的物质)中可以包含一种利多卡因的盐(如盐酸盐)作为悬浮液，或(优选)借助于表面活性剂(特别是一种如上述的非离子表面活性剂)而将该盐溶于基质中。游离碱可以直接溶于阴道栓剂基质。
用类似的技术使油膏制剂中包含麻醉剂。由此可以将盐与乳膏的水相组分混合，将游离碱与油相组分混合。然后将两相相互混合而形成一种在不同相中含有两种形式麻醉剂的乳膏。由于能够改变油相的亲油性，所以可由此调节利多卡因从该相中的释放速率以使利多卡因从油相中缓慢而持续的释放。相反，可以改变水相的亲水性和pH而改变利多卡因从水相中的释放速率。在这种方式中，能够调整利多卡因从两相中的释放速率分布以使它们相互补充，导致利多卡因能长时间从含有两相乳液的乳膏基质中释放。
还可用其它方法来实现既能快释又能缓释的目的。例如，膏剂或栓剂的基质可以含快释的一种或多种活性组分和一种或多种局部麻醉剂，并且分散在其中的是含有缓释一种或多种局部麻醉剂且最好还含能长期(例如24小时)缓慢释放一种或多种活性组分的多孔颗粒。这样，在乳油和阴道栓剂组合物中就可以包含麻醉剂，如WO 95/07071中所述。
在包含上述多孔颗粒的制剂中也可以使用具有不同溶解度的麻醉剂，例如，可以在多孔颗粒中包含利多卡因的盐酸盐而在连续相中包含利多卡因的游离碱，或者反之亦然。
多孔颗粒可以含有两种或多种活性组分和麻醉剂，其组合物可以含有多孔颗粒的混合物，其中每种多孔颗粒均含有不同的活性组分和麻醉剂或其不同的混合物。
现有技术中已有许多种多孔颗粒，如WO88/01164、WO89/10132、US-A-4 873 091和4690825以及EP-A-306236中所述，这些文献均在此引为参考文献。
在这类多孔颗粒中，总的孔体积优选在0.1-2.0ml/g的范围，更优选0.3-1.0ml/g。颗粒的直径一般在1-1000微米的范围，优选5-100微米，更优选10-50微米。颗粒的表面积一般在约1-500m2/g的范围，优选20-200m2/g。
多孔颗粒可以由一系列物质组成。许多合成的有机聚合物以及诸如纤维素或明胶这样的天然物质都是合适的。物质的选择部分地取决于活性药物的缓释方式，例如，扩散、加压、溶解或熔化。
如果使用活性药物扩散的方式，那么多孔颗粒可以是比较硬的。它的优点是当药物扩散出来时最外层孔不会崩塌因而不会阻碍药物从内孔扩散。这种硬度可以通过组成颗粒的聚合物的交联度来控制。该交联度一般至少为10％，更为常见的范围在20-80％，例如25-60％。
可以形成颗粒的聚合物包括：聚烯烃，如聚乙烯、聚苯乙烯、聚二环戊二烯等；聚丙烯酸酯，如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的烷氧基化或未烷氧基化的C1-10烷基、环烷基、芳基或芳烷基的酯；聚乙烯基酯，例如聚乙酸乙烯酯或聚月桂酸乙烯酯；聚乙烯基酮，例如聚乙烯基甲基酮；以及聚乙烯基醚，例如聚乙烯基丙基醚。
乳膏中的多孔颗粒可以通过扩散、加压、溶解或熔化的方式释放活性药物。一个优选的实施方案中的颗粒是可弹性压缩的，因而在第一次施用乳膏后药物与感染区接触，使用轻度的压力(例如，通过涂抹)可导致活性组分的快速释放，从而在乳膏层上形成一个药物涂层。
可弹性压缩的颗粒可以由弹性体组成，诸如在US-A 4 873 091中所述的那些物质，例如，异戊二烯橡胶、丁二烯橡胶、氯丁二烯橡胶、苯乙烯橡胶。特别有用的是乙烯-丙烯-二烯三元共聚物，其中二烯成分可以是直链二烯烃、环二烯和二环二烯。这类二烯的实例包括1,4-己二烯、二环戊二烯和亚乙基降冰片烯。也可以使用硅橡胶。
主要溶于含水体液的多孔颗粒可以由水溶性凝胶组成，该水溶性凝胶包括明胶、琼脂糖等以及某些聚甲基丙烯酸甲酯、诸如可在阴道的pH下溶解的Eudragit(Rhm，Darmstadt)。
熔化的多孔颗粒可以由栓剂中使用的脂肪和蜡类组成，所述的栓剂可在体温下熔化、但在室温下是固体和凝胶体。
用于本发明组合物的多孔材料可以由任何合适的方式制成。因此，能够在有分散的生孔物(porogen)存在的情况下聚合一种或多种合适的单体；在聚合后，例如通过蒸发或溶剂萃取可以除去该生孔物(porogen)，从而形成互联孔的网络。然后，可以使活性组分或麻醉剂吸入多孔物质中，如果需要，通过首先从孔中排出空气的方式进行。然而，该活性组分或麻醉剂本身可用作生孔物，也就是：可将物质在与之不相混合的单体中分散成小滴，在聚合后该活性药物就可有效地填满聚合物质内的孔中。但一般来说，优选的做法是在添加活性组分或麻醉剂之前，首先制备多孔物质然后充分去除所有的微量单体、催化剂和交联剂。
上述所列的专利中描述了许多能制备多孔物质、特别是多孔颗粒的方法。
一般来说，通过液-液系统中的乳液或悬浮聚合的方法来产生多孔颗粒。为此，一种溶液应含有所选的与水不相混溶的单体、任何所需的交联剂、催化剂(如果需要)以及与该溶液混溶而与水不相混溶的生孔物。将该溶液悬浮在一种可以含有一种或多种悬浮剂或表面活性剂的水溶液中，并且通过升温或通过照射来引发聚合反应。然后通过蒸发或萃取将该生孔物从固态颗粒中除去，进入对聚合物来说基本上是惰性的溶剂中。
这类生孔物的实例包括C5-12烷烃、C5-8环烷烃和诸如苯、甲苯等这样的芳香族溶剂。通常充分洗涤颗粒以除去杂质，使用的溶剂最终可通过蒸发除去。
一般来说，颗粒的直径可通过制备初始乳液时的搅拌程度来控制。孔的直径和孔的体积是由所用生孔物的量和交联度来控制。
用于制备颗粒的单体可以是那些适于制备上述所列聚合物的任何物质。用于单烯烃的合适交联剂包括聚-乙烯不饱和单体。
多孔颗粒中所含的活性药物和麻醉剂的剂量随各个药物及其半衰期而变化。一般来说，缓释药物与快释药物之比优选在1∶1-5∶1的范围，例如2∶1-4∶1。
多孔颗粒可以均匀分布在整个组合物中或可以集中在阴道栓的一个或多个区域、例如在芯部。
一般来说，优选的多孔颗粒大小要使它们不能吸入淋巴管。另一方面，大的颗粒有杂质会产生不舒适感。一般来说，多孔颗粒的优选大小范围是10-100微米。
使用Polytrap和Hydrosponge系统(Advanced Polymer Systems,Inc.的两个商标)也可以实现活性组分和麻醉剂的延缓释放。还可以使用具有阳离子表面电荷的多孔聚合物珠粒，例如在EP-A-0369741和WO 93/07862中所述。
活性组分和麻醉剂的延缓释放也可受组合物中包含包胶这些物质的脂质体的影响。脂质体是磷脂膜的小泡，在这里所引用的US-A-4937078、4485054和4761288中描述了制备它们的方法。由此将活性组分和麻醉剂在含脂类的有机溶剂中溶解或分散。磷脂是特别有用的，诸如磷脂酰胆碱、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。这类磷脂可以用例如胆固醇、硬脂酰胺和生育酚修饰。接着一般在减压条件下将溶剂蒸发以产生含有活性组分和麻醉剂的薄脂质膜。然后使用一种含有任何所需电解质的含水相将这种薄膜在搅拌下进行水合作用，并产生捕捉活性组分和麻醉剂的磷脂小泡。以一种类似的方式，可以将活性组分和麻醉剂包含在脂球中，诸如US-A-5227165中所述。这些脂球的平均直径为0.35-250微米且其芯部含有分散在惰性亲水载体中的活性组分和麻醉剂并具有磷脂表面层。通过以下步骤可以制备脂球：形成一种液体芯部物质；向芯部物质中添加磷脂；向该混合物中添加一种水溶液；以及混合至形成脂球悬浮体。
可使用的另一种系统是例如使用WO 93/20812中所述的Crystalip系统(商标，Bioglan)，将活性组分和麻醉剂夹在脂(例如单酸甘油酯)的晶体层间。
使活性组分和麻醉剂缓释的另一种方法是使用含有这些物质的空心阴道栓剂。通过围绕中心栓模塑阴道栓材料，将活性物质加入模腔，然后用更多的阴道栓基质填充模腔的剩余部分，可以形成空心阴道栓剂。
阴道栓剂的包装形式是一个疗程为一个包装，其中某些阴道栓含有局部麻醉剂，用在治疗开始时(例如，在头三天内)，而一些不含麻醉剂的阴道栓是在症状已经开始消退时使用。
下面的实施例仅用于解释本发明。实施例1阴道栓剂
甲硝唑 500.0mg
硝酸咪康唑 100.0mg
利多卡因(1.5％) 37.5mg
盐酸利多卡因(2.0％) 50.0mg
Witepsol W35 1762.5mg
鲸蜡基聚乙二醇 50.0mg
每个阴道栓剂2500.0mg
或者，该组合物可以含有2.0％的利多卡因和1.5％的盐酸利多卡因。制备方法
将基质中的两种活性组分利多卡因和表面活性剂混入熔化的WitepsolW35中并将所得的混合物注入预先冷却的模具中。在-10℃下使模具通过冷却通道，从模具中取出阴道栓剂并包装。也可以向基质中加入按重量计为0.1％的叶绿素(chlorophyl)。实施例2乳膏
％
液体石蜡 23.75
白凡士林 8.0
鲸蜡醇 7.0
司盘60 3.0
硝酸咪康唑 2.0
甲硝唑 10.0
利多卡因 1.5
盐酸利多卡因2.0
磷酸二氢钠 0.5
1％苯扎氯铵水溶液 10.0
吐温60 5.0
70％山梨醇水溶液 5.0
水 22.25
100.0
或者，该组合物可以含有2.0％的利多卡因和1.5％的盐酸利多卡因。
在60℃下，将含有液体石蜡、白凡士林、鲸蜡醇、利多卡因和司盘60的油相混合。将含有的剩余成分也在60℃下掺合并将两相合并和掺合。实施例3一种阴道栓剂含有
甲硝唑 500.0mg
硝酸咪康唑 100.0mg
利多卡因 75.0mg(3％)
盐酸利多卡因 25.0mg(1％)
Witepsol W35 1750mg
鲸蜡基聚乙二醇 50.0mg
总计 2500.0mg
制备-如实施例1实施例4乳膏：
％
液体石蜡 23.75
白凡士林 8.0
鲸蜡醇 7.0
司盘60 3.0
硝酸咪康唑 2.0
甲硝唑 10.0
利多卡因 3.0
盐酸利多卡因 1.0
磷酸二氢钠 0.5
1％苯扎氯铵水溶液 10.0
吐温60 5.0
70％山梨醇水溶液 5.0
总计 100.0
制备-如实施例2实施例5阴道栓剂：
甲硝唑 500.0mg
咪康唑 100.0mg
利多卡因 25.0mg(1％)
含利多卡因的微海绵状物* 250.0mg(4％)
(含料量40％)
Witepsol W35 1,575.0mg
鲸蜡基聚乙二醇 50.0mg
总计 2,500.0mg
*全部包含在聚苯乙烯-二乙烯基苯多孔珠粒内
制备-如实施例1实施例6
阴道栓剂：
甲硝唑 100.0mg
硝酸咪康唑 20.0mg
利多卡因 35.0mg(1％)
含甲硝唑的微海绵状物* 1,250.0mg
(含料量40％) (500mg活性物)
含咪康唑的微海绵状物 250.0mg
(含料量40％) (100mg活性物)
含利多卡因的微海绵状物* 350.0mg(4％)
(含料量40％)
鲸蜡基聚乙二醇 70.0mg
Witepsol W35 1,425.0mg
总计 3,500.0mg
*全部包含在聚苯乙烯-二乙烯基苯多孔珠粒内。
制备-如实施例1实施例7阴道栓剂：
甲硝唑 500.0mg
硝酸咪康唑 100.0mg
利多卡因 25.0mg(1％)
盐酸利多卡因 75.0mg(3％)
PEG 4000 1,073.0mg
PEG 1000 545.0mg
PEG 400 140.0mg
Monateric 951A 42.0mg
总计 2,500.0mg
制备-如实施例1
Monateric是一种购自Mona Industries Ltd.,Paterson,New Jersey,USA的表面活性剂。实施例8乳膏：
％
液体石蜡 20.75
白凡士林 8.0
鲸蜡醇 7.0
司盘60 3.0
硝酸咪康唑 2.0
甲硝唑 10.0
盐酸利多卡因 1.0
捕捉利多卡因的微海绵状物* 10.0
(含料量40％) (4％活性物)
磷酸二氢钠 0.5
1％苯扎氯铵水溶液 10.0
吐温60 5.0
70％山梨醇水溶液 5.0
水 17.75
100.0％
*全部包含在聚苯乙烯-二乙烯基苯多孔珠粒内。
在60℃下，将含有液体石蜡、白凡士林、鲸蜡醇、利多卡因和司盘60的油相混合。将含有除多孔珠粒外的剩余成分的也在60℃下掺合，然后将两相合并掺合。随后添加多孔珠粒并将其分散在整个乳膏中。实施例9阴道栓剂：
甲硝唑 500.0mg
硝酸咪康唑 100.0mg
利多卡因 50.0mg
Witepsol W35 1,800.0mg
鲸蜡基聚乙二醇 50.0mg
每个阴道栓剂 2,500.0mg
制备-如实施例1
或者，可以将组合物调整至含有37.5mg的利多卡因和1812.5mg的Witepsol。实施例10乳膏：
％
液体石蜡 24.75
白凡士林 8.0
鲸蜡醇 7.0
司盘60 3.0
硝酸咪康唑 2.0
甲硝唑 10.0
利多卡因 4.0
磷酸二氢钠 0.5
1％苯扎氯铵水溶液 10.0
吐温60 5.0
70％山梨醇水溶液 5.0
水 20.75
100．0
制备-如实施例2
或者，该组合物可以含有1.5或2％的利多卡因和相应增加量的液体石蜡。
机译： 局部使用的抗阴道炎组合物，其包含一种或多种抗阴道炎药物和一种或多种局部麻醉剂
机译： 用于局部用途的抗阴道炎组合物，其包含一种或多种抗阴道炎药物和一种或多种局部麻醉剂
机译： 包含一种或多种抗阴道炎药和一种或多种局部麻醉剂的局部抗阴道炎组合物
