以NF－κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药

发明领域

本发明提供用于预防和治疗心肌炎、扩张型心肌病和心衰的新型药物。

背景技术

心肌炎有时是病毒、细菌等引起的感染或药物等引起的刺激反应造成的，有时是自身免疫性的，是由心肌的炎症引起心肌损伤的一组疾病。另外，一部分心肌炎由于炎症的恶化和反复或持续性炎症导致慢性化，向扩张型心肌病发展。

扩张型心肌病的基本病态是心室的扩张和收缩不完全，结果75～95％的患者出现心衰症状，不少在疗程中并发心率失常死(猝死)、血栓·栓塞。属于发病5年以内约半数死亡的难治性疾病，占欧美的心移植患者的半数。因此，在急性心肌炎的急性期使之迅速恢复，预防慢性化和难治化是很重要的(循环器官NOW第6卷“心肌病·心肌炎”，南江堂)。

对于这种疾病，直到现在还未确立能够收到满意效果的治疗方法，也没有提供有效的治疗药。因此，迫切希望开发一种可以抑制心肌炎中心肌细胞的坏死和炎症细胞的浸润，并且可以抑制心重量的增加，从而改善存活率的药品。

心肌炎的原因未必是明确的，但由于有报道指出急性期心肌炎和扩张型心肌病的心肌活检组织中存在病毒基因，因此可以认为病毒感染与几乎所有病例有关(循环器官NOW第6卷“心肌炎·心肌病”，南江堂)。

一氧化氮(NO)是通过NO合成酶(NOS)以L-精氨酸为基质生物合成的，确认NOS现在存在3种同功酶(Moncada S and Higgs A(1993)N Engl J Med 329，2002-2012)。衍生型NOS(iNOS)通过内毒素或细胞因子等的刺激，在各种组织、细胞中诱导其表达(Forstermann U，et al.(1995)Biochem Pharmacol 50，1321～1332)。

有报道指出在心肌炎、扩张型心肌病或心衰的患者中NO的产生显著增加(De Belder AJ，et al.(1993)Lancet 341，84-85；HabibFM，et al.(1996)Lancet 374，1151-1155；Haywood GA，et al.(1994)Circulation 93，1087-1094)。另外，还有报道指出作为iNOS酶抑制剂已知的精氨酸衍生物或氨基胍在病态模型动物中显示药理效果(Moncada S and Higgs EA(1995)FASEB J 9，1319-1330)。

因而，认为以iNOS的表达诱导为原因产生的过剩NO是心肌炎、扩张型心肌病和心衰的原因之一。

另外，肿瘤坏死因子(TNF)-α是以巨噬细胞为主的各种细胞产生的细胞因子的一种，被认为是炎症的重要调介质(Vassalli P(1992)Annu Rev Immunol 10，411-452)。已经发现TNF-α的过剩产生会给正常细胞带来伤害，引起各种病态(Muto Y，et al.(1988)Lancet2，72-74；Sharief MK and Hentges R(1991)N Engl J Med325，467-472)。确认在心肌炎、扩张型心肌病或心衰患者中，与NO同样血中的TNF-α也增加(Matsumori A，et al.(1994)Br HeartJ 72，561-566；Levine B，et al.(1994) N Engl J Med323，236-241)。另外，TNF-α的抗体在病态模型动物中显示有效性(Yamada T，et al.(1994)Circulation 89，846-851)。

根据上述发现可知过剩的TNF-α产生会引起心肌炎、扩张型心肌病或心衰，或导致恶化，因此有必要与NO同样抑制TNF-α的产生。

另外，还有报道指出白介素(IL)-1β在急性心肌炎患者的血中显著增加，对于病态模型动物，在慢性期的心肌中IL-1β表达量与心/体重比和心脏组织的纤维化程度关系密切(Shioi T，et al.(1996)Circulation 94，2930-2937)，将IL-1β投给动物会引起心肌病或心肌炎(Lane JR，et al.(1992)J Exp Med 175，1123-1129；特开平10-273445)，IL-1β也被认为是这些疾病的一种原因。

而且，作为心肌病和心肌炎的治疗药，并没有改善存活率的报道，还研究了抑制粘连分子选择蛋白结合的抗体(特开平10-273445)。

如上所述，说明iNOS或TNF-α、IL-1β等炎症性细胞因子和粘连分子分别是心肌炎、扩张型心肌病和心衰的原因(Habib FM，et al.(1996)Lancet 347，1151-1155)。但是，还发现此外的多数炎症介质也是其原因(Matsumori A(1997)Jpn Circ J 61，275-291)，这些疾病的原因并不限定于一种介质，导致难以开发治疗药。在这种现状下，例如仅仅使用识别一种物质的抗体或抑制选择蛋白等粘连分子结合的物质，在治疗或预防效果方面存在着疑问。也就是说，期待得到一种低分子化合物，它不仅可以抑制特定炎症介质的表达，而且可以广泛抑制作为炎症原因参与的蛋白质的产生或表达。

NF-κB是调节基因表达的蛋白质，是所谓转录因子的一种。如果用IL-1β或TNF-α这些炎症性细胞因子、脂多糖或紫外线等刺激正常细胞，NF-κB由细胞质向核内移动，与基因组DNA上的特异碱序列结合，参与各种基因的表达(Blackwell TS and Christman JW(1997)Am J Respir Cell Mol Biol 17，3-9)。

编码iNOS或TNF-α、IL-1β等炎症性细胞因子和P选择蛋白等粘连分子的基因是完全不同的基因，但是确认在其基因组基因的表达调节领域中共同的是NF-κB结合领域，发现NF-κB的活化对这些蛋白质的表达是同样重要的(Ghosh S，et al.(1998)Annu Rev Immunol16，225-260)。

确认接受NF-κB引起的表达调节的基因除此以外还有多种编码IL-6、IL-8等炎症性细胞因子或ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1等细胞粘连因子等与免疫炎症反应有关的蛋白质的基因(Collins T，etal.(1995)FASEB J 9，899-909)。而且，已知炎症性细胞因子通过与受体结合的各种途径，转递活化NF-κB的信号，这也被认为是炎症进一步恶化的原因。因此，炎症中NF-κB的活化可以理解成疾病的原因和恶化因子(Baeuerle PA and Baichwal VR(1997)Adv Immunol65，111-137)。

NF-κB抑制剂的特征在于采用一种药物，通过在基因水平抑制细胞和组织中iNOS、TNF-α或IL-1β的表达，一次性抑制NO、TNF-α或IL-1β等炎症介质中2种以上的产生，期待对各种疾病的治疗有效(Lee JC(1994)Ann Report Med Chen 29，235-244)。

例如有报道指出具有NF-κB抑制作用的化合物BAY11-7083在大鼠佐剂关节炎中显示出效果(Pierce Jw，et al.(1997)J BiolChem 272，21096-21103)。但是将NF-κB抑制剂投给可以假设特定疾病的动物模型，调查其效果的实例非常少。

目前，已知几种作为NF-κB抑制剂的化合物，例如取代嘧啶衍生物(WO9709315号公报、WO9709325号公报、J.Med.Chem.，41，413(1998))、黄嘌呤衍生物(特开平9-227561号公报)、异喹啉衍生物(特开平10-87491号公报)等。而且，NF-κB抑制作用优良的化合物例如苯甲基苯醌衍生物(WO9948491号公报)、二氢化茚衍生物(WO0005234号公报)。

但是，这些衍生物对心肌炎、扩张型心肌病和心衰的治疗或预防作用还完全不知道。另外，使用NF-κB抑制剂对心肌炎、扩张性心肌病或心衰的治疗或预防作用也完全没有报道。而且，关于抑制被认为是造成这些疾病的原因的蛋白质的表达，即使是对其中之一的标的蛋白质，本抑制剂的效果也完全不知道。

这样，确认在心肌炎、扩张型心肌病或心衰中有多种炎症性抑制过剩产生，另外将其全部作为原因物质考虑，不必说对症疗法不存在，其根本疗法也不存在。发明所要解决的课题

本发明提供一种对于预防和治疗心肌炎、扩张型心肌病和炎症性介质过剩产生引起的心衰有用的药物。本发明还提供预防和治疗这些疾病有用的药物，该药物具有提高这些疾病的存活率、抑制心肌细胞的坏死、减轻或排除炎症细胞向心脏浸润的作用。

发明公开

本发明人为了解决上述课题进行了悉心研究，结果惊奇地发现具有NF-κB抑制作用的化合物可以抑制心肌坏死和炎症细胞向心脏的正常组织浸润。更另人吃惊的是发现还可以改善存活率，从而完成了本发明。

因此，本发明提供以NF-κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药。

附图的简单说明

图1是表示制备例4得到的化合物具有NF-κB抑制作用的图。

图2是表示NF-κB抑制剂——制备例4得到的化合物改善病毒性心肌炎小鼠存活率的图。

图3是表示NF-κB抑制剂——制备例7得到的化合物改善病毒性心肌炎小鼠存活率的图。

图4是表示NF-κB抑制剂——制备例44得到的化合物改善病毒性心肌炎小鼠存活率的图。

图5是表示NF-κB抑制剂——制备例7得到的化合物显著抑制炎症细胞浸润以及心肌坏死的图。

图6是表示NF-κB抑制剂——制备例7得到的化合物抑制病毒性心肌炎小鼠心脏内炎症性蛋白质的mRNA表达的图。

发明的实施方式

本发明中可以使用的NF-κB抑制剂，只要是本领域技术人员就可以采用一般能够实施的方法(Breton JJ，et al.(1997)J PharmacolExp Ther 282，459-466)，即使用NF-κB的结合一致序列的凝胶位移分析，或使用包含NF-κB的结合一致序列的基因的指示器分析等，作为对NF-κB的活化能够显示抑制作用的物质进行选择。选择方法例如下述实施例1的方法。另外，可以使用特开平11-266872号公报中记载的方法。

这样得到的化合物中，包括迄今为止报道有NF-κB抑制作用的公知抗氧化剂(Annual reports in medicinal chemistry，29，235-244，1994)、蛋白酶体抑制剂(Annual reports in medicinal chemistry，29，235-244，1994)、磷酸化抑制剂(Annual reports in medicinalchemistry，29，235-244，1994)、受体识别抗体(JBC Chaturvedi，M.M.等，269，14575-14583，1994)，作为NF-κB抑制剂已知的化合物，例如ハィメニァルディシン(Breton JJ，et al.(1997)JPharmacol Exp Ther 282，459-466)、取代嘧啶衍生物(WO9709315号公报、WO9709325号公报、J.Med.Chem.，41，413(1998))、黄嘌呤衍生物(特开平9-227561号公报)、异喹啉衍生物(特开平10-87491号公报)以及苯甲基苯醌衍生物(WO9948491号公报)、二氢化茚衍生物(WO0005234号公报)。

作为苯甲基苯醌衍生物的具体实例，例如下述通式(I)表示的苯醌衍生物或其氢醌体或其可药用盐。(式中，

R₁、R₂和R₃分别独立，表示氢原子、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～5的烷氧基；

R₄表示氢原子、羟甲基、烷基、或者可以酯化或酰胺化的羧基；

Z表示

n表示0～6的整数)

本发明中氢醌体是指本发明涉及的苯醌通过还原剂等化学的或通过酶等生物化学的将苯醌1位和/或4位的酮基还原变成羟基，或在生物体内还原成羟基，而且与苯醌衍生物具有同等活性的物质。

另外，可药用盐例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸或马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、鞣酸等有机酸，锂、钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属等无机金属，赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐，或与铵等有机胺形成的盐。

式中，R₁、R₂和R₃分别独立，表示氢原子、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～5的烷氧基，烷基优选的例子如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等碳原子数1～5的直链或支链状饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等饱和脂环式烃基，以及环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基等饱和脂环式烃-脂肪族烃基等，另外烷氧基例如它们的氧化基。作为优选的例子，R₁和R₂例如氢原子、甲基或甲氧基，另外R₃例如氢原子或甲基。

另外，R₄表示氢原子、羟甲基、烷基或可以酯化或酰胺化的羧基，烷基的优选例子如与上述对于R₁、R₂和R₃的记载相同的基团，另外可以酯化或酰胺化的羧基的优选例子如基团-COOR₅(式中，R₅表示氢原子、可以被取代的碳原子数1～8的烷基、可以被取代的苯基或可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基)、基团-CONR₆R₇(式中，R₆和R₇分别独立，表示可以被取代的碳原子数1～8的烷基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环基、可以被取代的杂环基团、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或杂芳基-碳原子数1～3的烷基，或者R₆和R₇与它们结合的氮原子连在一起，也可以进一步含有氮原子、氧原子、硫原子的异项环基)或基团-CONR₆R₇(式中，R₆和R₇与它们结合的氮原子连在一起，表示可以被取代的除碳原子和氮原子以外还可以含有选自氮原子、氧原子、硫原子中1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，其环上的碳原子也可以被酮化，或硫原子也可以被氧化)。

作为具体的例子，R₅的碳原子数1～8的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁基、戊基、1-乙基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，3-二甲基丁基、1-甲基己基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、己基、庚基、1-甲基庚基等碳原子数1～8的直链或支链状饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等饱和脂环式烃基，以及环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等饱和脂环式烃-脂肪族烃基等。碳原子数7～11的芳烷基的具体例子如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

上述烷基、苯基和芳烷基在其链上或环上也可以被选自羟基；醛基；羧基；氨基甲酰基；氨基；腈基；氰基；氯原子、氟原子等卤素原子；甲基、乙基、丙基、异丙基等优选的碳原子数1～6的烷基或其卤代基团或羟基取代基团和烷氧基-烷基；苯基、萘基等优选的碳原子数6～10的芳基或其卤代基团；苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等优选的碳原子数1～6的烷氧基；亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等环状缩醛基；苯甲氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基等优选的碳原子数7～11的芳烷氧基和苯氧基；甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等优选的碳原子数2～6的烷基羰基；苯甲酰基等优选的碳原子数7～11的芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等优选的碳原子数2～6的烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基等优选的碳原子数8～12的芳烷氧基羰基和苯氧基羰基；被选自甲基、乙基、丙基、异丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等优选的碳原子数2～6的烷基羰基，苯甲酰基等优选的碳原子数7～11的芳基羰基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基；含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～10元单环或二环的不饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异恶唑、异噻唑、吲唑、苯并异恶唑、苯并异噻唑、咪唑、恶唑、噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉及其部分或完全饱和的环的基团；具有被选自甲基、乙基、丙基、异丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等优选的碳原子数2～6的烷基羰基，苯甲酰基等优选的碳原子数7～11的芳基羰基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基的氨基甲酰基等的1～2个取代基或这些取代基组合的取代基取代。

另外，R₆和R₇的可以被取代的碳原子数1～8的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基例如与上述对于R₅的记载相同的基团。另外，碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环基的烃环的具体例子如茚、二氢化茚、萘、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等。另外，杂环基团的杂环的具体例子是含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～10元单环或二环的饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异恶唑、异噻唑、吲唑、苯并异恶唑、苯并异噻唑、咪唑、恶唑、噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、十氢喹啉等及其部分饱和或完全饱和的环等。

杂芳基-碳原子数1～3的烷基例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、2-咪唑基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基等，它们也可以被与上述对于R₅的记载相同的基团在其链上或环上取代。

另外，R₆和R₇与它们结合的氮原子连在一起形成的可以进一步含有氮原子、氧原子、硫原子的异项环基或者可以被取代的除碳原子和氮原子以外还可以含有选自氮原子、氧原子、硫原子中1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团的优选具体例子如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡啶基、高吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基等。其链上或环上的碳原子也可以被酮化，或者硫原子也可以被氧化，另外链上或环上的碳原子或氮原子也可以被与上述对于R₅的记载相同的取代基取代。

Z表示下述基团，n表示0～6的整数，作为优选的例子，例如Z为下述基团，n为0的整数的场合，或Z为下述基团，n为0、1、2或3的整数的场合。

特别优选R₁和R₂为甲基或甲氧基；R₃为甲基；R₄为可以酯化或酰胺化的羧基，例如基团-CONR₆R₇，其中R₆和R₇与它们结合的氮原子连在一起，构成可以被取代的除碳原子和氮原子以外还含有选自氮原子、氧原子、硫原子中1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，具体是吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基，或R₆和R₇分别独立，为氢原子、可以被取代的碳原子数1～8的烷基，具体是异丙基氨基；Z为下述基团；n为0、1、2或3的整数的场合。

优选的具体化合物例如下述化合物。

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉S-氧化物

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉S-二氧化物

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕二甲胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕乙醇胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯甲胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯乙胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕二甲胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕乙醇胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯甲胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯乙胺

3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

2，3-二甲氧基-6-苯甲基-5-甲基-1，4-苯醌

3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙醇

3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸乙酯

3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸乙酯

N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

1-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲基哌嗪

4-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸乙酯

3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

4-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺

N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉

N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉

3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉

N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷  N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕六氢异烟酰胺(isonipecotamide)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲基哌啶

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-甲基哌啶

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3-甲基哌啶

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲氧基苯胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-羟基苯胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，4-二甲氧基苯胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-氨基丙醇(alaninol)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-哌啶甲酸乙酯

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-L-脯氨酰胺

4-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕氨基苯基乙腈

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-戊基苯胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-(-)-1-苯基乙胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(R)-(+)-1-苯基乙胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，3-二甲基丁胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环庚胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，5-二甲基哌啶

1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-乙氧羰基哌嗪

1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-苯基哌嗪

1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基-4-苯基哌啶

1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶

1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉

4-乙酰基-4-苯基-1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异戊胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环己胺

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基苯胺

4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫代吗啉

3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫代吗啉

4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉

N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫代吗啉

N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶

N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺

4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酸

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕吗啉

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕哌啶

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕硫代吗啉

N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕异丙胺

3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酸

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕哌啶

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕硫代吗啉

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕吗啉

N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕异丙胺

4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶

N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫代吗啉

N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉，以及

N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺。

作为本发明的有效成分使用的通式(I)所示苯醌衍生物可以按照特开昭62-286949号公报或Chem.Pharm.Bull.，44(1)，139-144(1996)记载的方法进行制备。

另外，通式(I)中R₁和R₂表示氢原子、甲基或甲氧基；R₃表示氢原子或甲基；R₄表示可以酯化或酰胺化的羧基；Z表示下述基团；n表示0或2的整数的苯醌衍生物可以按照下述合成方法制备。方法1.使通式(III)表示的卤代格氏试剂作用于通式(II)表示的醛，可以得到通式(IV)表示的化合物。

(式中，R₁、R₂和R₃与上述定义相同，R₈表示碳原子数1～5的烷基)

(式中，X表示溴原子或氯原子，R₉表示下述基团

(式中，R₁、R₂、R₃、R₈和R₉与上述定义相同)

在吡啶、4-二甲氨基吡啶等碱存在下，使化合物(IV)与醋酸酐作用得到乙酰化物，然后在对甲苯磺酸、樟脑磺酸等酸的存在下，在丙酮溶液中进行脱乙缩醛化反应，得到通式(V)表示的醛。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同)

使膦酰基醋酸三乙酯的Wittig试剂作用于该醛，进一步在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(以下简称为TMSOTf)等催化剂的存在下，使用三乙基硅烷等还原剂进行还原反应，可以得到通式(VI)表示的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同)

采用通常所采用的方法将化合物(VI)水解，或者进一步进行酯化或酰胺化反应，得到通式(VII)表示的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同，R₁₀表示可以酯化或酰胺化的羧基)

接着，用硝酸铈铵(以下简称为CAN)氧化化合物(VII)，可以得到通式(Ia)表示的用作本发明有效成分的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₁₀与上述定义相同)

另外，使用式(Ia)中R₁₀为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。

方法2.

采用常规的方法，将上述方法中得到的通式(VI)表示的化合物催化还原后水解，或进一步进行酯化或酰胺化反应，得到通式(VIII)表示的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃、R₈和R₁₀与上述定义相同)

接着用CAN将化合物(VIII)氧化，可以得到通式(Ib)表示的用作本发明有效成分的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₁₀与上述定义相同)

另外，使用式(Ib)中R₁₀为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。

通式(I)中，R₁和R₂表示氢原子、甲基或甲氧基；R₃表示氢原子或甲基；R₄表示可以酯化或酰胺化的羧基；Z表示下述基团；n表示0的整数的苯醌衍生物也可以按照下述合成方法制备。

方法3.

使用高锰酸钾、氧化银、活性二氧化锰或重铬酸吡啶翁等氧化剂，优选在氢氧化钠水溶液中使用氧化银，氧化上述方法中得到的通式(V)表示的醛，得到通式(IX)表示的羧酸。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同)

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同)

在TMSOTf等酸催化剂的存在下，使用三乙基硅烷等还原剂，使该羧酸进行还原反应，可以得到通式(X)表示的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同)

进一步使化合物(X)进行酯化或酰胺化反应，可以得到通式(XI)表示的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同)

接着，用CAN将化合物(XI)氧化，可以得到通式(Ic)表示的用作本发明有效成分的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₁₀与上述定义相同)

另外，使用式(Ic)中R₁₀为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。

方法4.

在氯化锌和甲基锂、正丁基锂或叔丁基锂等烷基锂试剂的存在下，使通式(II)表示的醛与通式(XII)表示的碘代苯甲酸酯反应，可以得到通式(XIII)表示的酯体。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同)

(式中，R₁₁表示甲基、乙基等烷基)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₈和R₁₁与上述定义相同)

采用与上述相同的方法将该酯体还原后，采用通常所采用的方法进行水解，或者进一步进行酯化或酰胺化反应，得到通式(XI)表示的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同，R₁₀表示可以酯化或酰胺化的羧基)

接着，用CAN将化合物(XI)氧化，可以得到通式(Ic)表示的用作本发明有效成分的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₁₀与上述定义相同)

另外，使用式(Ic)中R₁₀为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。

通式(I)中，R₁和R₂表示氢原子、甲基或甲氧基；R₃表示氢原子或甲基；R₄表示可以酯化或酰胺化的羧基；Z表示下述基团；

n表示1或3的整数的苯醌衍生物可以按照下述合成方法制备。

方法5.

使上述方法中得到的通式(XIV)表示的羧酸与草酰氯或亚硫酰氯反应，得到酰氯化物后，与过剩的重氮甲烷反应，转变成相应的重氮甲酮体。其次，在氧化银或醋酸银等银催化剂的存在下，在各种溶剂中，使重氮甲酮进行Wolff重排反应，可以得到通式(XV)表示的碳链上增加一个碳原子的羧酸衍生物。该重排反应中，分别使用水、醇、胺作为反应溶剂，可以合成羧酸、酯、酰胺。

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同，m表示0或2的整数)

(式中，R₁、R₂、R₃和R₈与上述定义相同，m表示0或2的整数，R₁₀表示可以酯化或酰胺化的羧基)

接着，用CAN将化合物(XV)氧化，可以得到通式(Id)表示的用作本发明有效成分的化合物。

(式中，R₁、R₂、R₃、R₁₀和m与上述定义相同)

另外，使用式(Id)中R₁₀为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。

方法6.

用通式(XVI)表示的羧酸代替上述通式(XIV)表示的化合物作为原料，与方法5同样，可以得到通式(Id)表示的增加了碳原子的羧酸衍生物。

(式中，R₁、R₂、R₃和m与上述定义相同)

采用上述方法5或6，可以制备m表示4、5和6的整数，亚甲基链进一步伸长的苯醌衍生物。

另外，作为二氢化茚衍生物的具体实例，例如下述通式(XVII)表示的二氢化茚衍生物或其可药用盐。

{式中，

R¹表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，而且，

R²表示氢原子、

-OR³基团〔基团中，R³表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA基团(n表示0或者1、2、或3的整数，而且A表示杂环)〕、

-OCOR⁴基团〔基团中，R⁴表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、

-COOR⁵基团〔基团中，R⁵表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、

-CONR⁶R⁷基团〔基团中，R⁶和R⁷相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)，或者R⁶和R⁷和与它们结合的氮原子连在一起，表示可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环〕、或者

-CH＝CHR⁸基团(基团中，R⁸表示碳原子数1～4的烷基或可以被取代的苯基)

表示选自下述骨架中的任意1种，

(式中，R⁹和R¹⁰相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、可以被取代的氨基、可以酯化或酰胺化的羧基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基或可以被取代的杂环，或者R⁹和R¹⁰连在一起，表示下述基团，

而且，X表示氧原子或硫原子)}

另外，可药用盐例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸或马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、鞣酸等有机酸，锂、钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属等无机金属，赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐，或与铵等有机胺形成的盐。

式中，R¹表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，烷基的优选例子如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、等碳原子数1～4的直链或支链状的饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基等饱和脂环式烃基，环丙基甲基等。作为优选的例子，R¹为氢原子、甲基或乙基。

另外，R²例如氢原子、

-OR³基团〔基团中，R³表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA基团(n表示0或者1、2、或3的整数，而且A表示杂环)〕、

-OCOR⁴基团〔基团中，R⁴表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、

-COOR⁵基团〔基团中，R⁵表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、

-CONR⁶R⁷基团〔基团中，R⁶和R⁷相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)，或者R⁶和R⁷和与它们结合的氮原子连在一起，表示可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环〕、或者

-CH＝CHR⁸基团(基团中，R⁸表示碳原子数1～4的烷基或可以被取代的苯基)。

作为具体的实例，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的碳原子数1～7的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、庚基等碳原子数1～7的直链或支链状饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等饱和脂环式烃基，环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等饱和脂环式烃-脂肪族烃基等。

碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环例如茚、二氢化茚、萘、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等。

碳原子数7～11的芳烷基例如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

苯基、碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环和碳原子数7～11的芳烷基在其环上也可以被选自下列基团中的1～2个取代基取代：

羟基；

羧基；

氨基；

氯原子、氟原子等卤素原子；

甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基；

苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基；

甲氧基、乙氧基、丙氧基等优选的碳原子数1～4的烷氧基；

苯甲氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基等优选的碳原子数7～11的芳烷氧基和苯氧基；

甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等优选的碳原子数2～5的烷氧基羰基；

苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基等优选的碳原子数8～12的芳烷氧基羰基和苯氧基羰基；

被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基；

具有被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如具有吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基的氨基甲酰基。

A表示的杂环是含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～10元单环或二环的不饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异恶唑、异噻唑、吲唑、苯并异恶唑、苯并异噻唑、咪唑、恶唑、噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉及其部分或完全饱和的环等。

作为R⁶和R⁷与它们结合的氮原子连在一起，可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环的优选具体实例，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、高哌啶、哌嗪、高哌嗪等。

R⁸的碳原子数1～4的烷基、可以被取代的苯基的取代基例如与上述对于R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的记载相同的基团。

例如下述基团，

(式中，R⁹和R¹⁰相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、可以被取代的氨基、可以酯化或酰胺化的羧基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基或可以被取代的杂环，或者R⁹和R¹⁰连在一起，表示下述基团，

而且，X表示氧原子或硫原子)。

R⁹和R¹⁰的卤素原子例如氟原子、氯原子、溴原子等。

可以被取代的氨基例如未取代的氨基，以及被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，或苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或者可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基。

可以酯化或酰胺化的羧基除羧基以外，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等优选的碳原子数2～5的烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基等优选的碳原子数8～12的芳烷氧基羰基和苯氧基羰基；具有氨基，被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，或苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或者可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基的氨基甲酰基等。

碳原子数1～4的烷基例如与上述对于R¹的记载相同的基团。

碳原子数1～4的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基丁氧基等。

可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基例如与上述对于R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的记载相同的基团。

可以被取代的杂环例如与上述对于A的记载相同的基团，它们也可以在环上具有上述对于R⁹和R¹⁰记载的卤素原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基等取代基，例如呋喃、噻吩、3-甲基吡啶等。

二氢化茚衍生物的优选化合物例如R²表示氢原子的二氢化茚衍生物或其可药用盐。

另外，还例如R²表示-OR³基团〔基团中，R³表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA基团(n表示0或者1、2、或3的整数，而且A表示杂环)〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。

另外，还例如R²表示-OCOR⁴基团〔基团中，R⁴表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。

另外，还例如R²表示-COOR⁵基团〔基团中，R⁵表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。

而且，还例如R²表示-CONR⁶R⁷基团〔基团中，R⁶和R⁷相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH₂)_nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)，或者R⁶和R⁷与它们结合的氮原子连在一起，表示可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。

而且，还例如R²表示-CH＝CHR⁸基团(基团中，R⁸表示碳原子数1～4的烷基或可以被取代的苯基)的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。

特别优选的具体化合物例如下述化合物。

4-(2-二氢化茚基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)吡咯并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)呋喃并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)吡唑并[3，4-d]嘧啶

7-(2-二氢化茚基氨基)-υ-三唑并[4，5-d]嘧啶

7-(2-二氢化茚基氨基)恶唑并[5，4-d]嘧啶

3-甲基-4-(2-二氢化茚基氨基)异恶唑并[5，4-d]嘧啶

7-(2-二氢化茚基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶

2-(2-二氢化茚基氨基)-1-硫杂-2，3，5，7-四氮杂茚

6-(2-二氢化茚基氨基)-7-甲基异噻唑并[3，4-d]嘧啶

7-(2-二氢化茚基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

4-〔N-(2-二氢化茚基)-N-甲基氨基〕-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)-5-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

5-(2-呋喃基)-4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)-5-〔6-(3-甲基吡啶基)〕噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(2-二氢化茚基氨基)-5-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(5-甲氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(5-羟基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(5-苯氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-〔5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚-2-基〕氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(5-甲氧基羰基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(5-羧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶钠盐

N-丙基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺

N-苯基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺

N-苯甲基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺

2-〔5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基〕氨基二氢化茚-5-甲酸吗啉酰胺

4-(4-甲氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(4-甲氧基羰基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(5-乙酰氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

4-(5-苯甲酰氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

6-(2-二氢化茚基氨基)嘌呤，以及

4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶。

用作本发明有效成分的通式(XVII)表示的二氢化茚衍生物可以按照例如特开平5-310743号公报、特开平5-310748号公报、J.Am.Chem.Soc.，76，6073(1954)、J.Am.Chem.Soc.，78，784(1956)、J.Am.Chem.Soc.，88，3829(1966)、J.Org.Chem.，26，4961(1961)、J.Org.Chem.，29，2116(1964)、Chem.Pharm.Bull.，16，750(1968)、J.Chem.Soc.(C)，1856(1967)、Angew.Chem.，internat.Edit.，6，83(1967)、Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.，301，611(1968)、J.Med.Chem.，31，454(1988)、J.Heterocyclic Chem.，30，509(1993)等记载的方法制备。

方法1

通式(XVII)表示的二氢化茚衍生物可以按照例如反应方程式1所示的方法制备。

反应方程式1

首先，使氨基腈(1)与原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等原酸酯缩合，得到亚氨基醚(2)(R¹¹表示碳原子数1～4的烷基，优选甲基或乙基)(步骤1)。该反应根据情况在醋酸酐存在下进行。亚氨基醚(2)(R¹¹表示碳原子数1～4的烷基，优选甲基或乙基)与式(3)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)表示的氨基二氢化茚衍生物或其盐在碱性条件下反应，经过亚胺体(4)，通过步骤3表示的Gimrot重排，得到式(5)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物。反应温度优选80～140℃。

另外，也可以不分离出亚氨基醚(2)，在没有溶剂的条件下进行以下的步骤2、步骤3，制备式(5)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物。

使这样得到的式(5)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物的氨基进行烷基化，可以制备式(6)(R^1’表示碳原子数1～4的烷基，而且R²表示与通式(XVII)相同的含义)表示的二氢化茚衍生物(步骤4)。作为烷基化方法，合适的是卤代烷、烷基磺酸酯和烷基硫酸酯的亲核取代反应，或者在硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂存在下，使之与相应的醛和酮反应的还原性烷基化法等。

方法2

式(5)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物也可以按照反应方程式2所示的方法合成。

反应方程式2

首先，由式(7)表示的4-羟基嘧啶衍生物合成式(8)(式中，Z表示离去基团，优选氯原子或甲硫基)表示的4位取代体(步骤5)。例如，Z为氯原子的式(8)所示化合物可以通过在氧氯化磷或亚硫酰氯以及二乙基苯胺等碱存在或不存在的条件下加热式(7)来合成。另外，Z为甲硫基的式(8)所示化合物可以通过使式(7)与五硫化二磷反应，接着在氢氧化钠等碱存在下与碘代甲烷反应合成。

在三乙胺等碱存在或不存在的条件下，在室温～180℃的反应温度下，通过式(3)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)表示的氨基二氢化茚衍生物或其盐将这样得到的式(8)(式中，Z表示离去基团，优选氯原子、甲硫基)氨基化，得到式(5)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物(步骤6)。该反应在没有溶剂，或优选的乙醇等非反应活性溶剂中进行。

得到的式(5)(R²表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物的氨基的烷基化按照上述方法进行(步骤4)。

在这些方法中，合成目的化合物时作为合成原料的氨基二氢化茚衍生物(3)可以使用特开昭63-23853号公报、J.Med.Chem.，25，1142(1982)、J.Med.Chem.，33，703(1990)、Synthesis，285(1995)、Chem.Rev.，95，2457(1995)、J.Org.Chem.，58，2201(1993)、Synthesis，47(1989)、J.Am.Chem.Soc.，90，5616(1968)、J.Am.Chem.Soc.，119，7974(1997)、实验化学讲座第20卷(第4版)，187页(1992年，丸善(株))、实验化学讲座第22卷(第4版)，3页，43页和137页(1992年，丸善(株))、实验化学讲座第23卷(第4版)，7页，(1992年，丸善(株))记载的方法，按照以下所示的合成方法制备。

使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸乙酯等亚硝酸酯，在盐酸等酸催化剂的存在下，在乙醚、乙醇、甲醇、四氢呋喃、苯、二氯甲烷等非反应活性溶剂中，在室温60℃下，将式(9)的酮体的羰基的α位肟化。优选使用亚硝酸异戊酯、盐酸，在甲醇中40℃下进行反应。

这样得到的通式(10)的肟体优选添加醋酸、硫酸或过氯酸等，在氯化钯存在或不存在的条件下，以钯碳作为催化剂，在常压或加压的氢气环境中，在室温～60℃的反应温度下进行催化加氢反应，得到通式(11)的胺体。

其次，使用三溴化硼、三氯化硼、氢碘酸等，在室温或加热条件下，优选使用醋酸、氢溴酸，将胺体(11)加热回流，进行脱甲基化反应，得到通式(12)表示的化合物。

通式(13)表示的化合物可以通过在化合物(12)的氨基上引入保护基的反应，即〔肽合成的基础与实验，泉屋信夫、加藤哲夫、氰柳东彦、肋道典著，  (1985年，丸善(株))〕记载的方法合成。

(式中，R¹²为氨基的保护基，优选叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)

通式(14)表示的化合物可以通过化合物(13)的醚化和氨基保护基的脱保护反应得到。

(式中，R³表示与上述相同的含义)

醚化可以按照例如〔实验化学讲座第20卷(第4版)，187页(1992年，丸善(株))〕记载的方法进行。另外，氨基保护基的脱保护反应也可以采用一般的方法，例如〔肽合成的基础与实验，泉屋信夫、加藤哲夫、氰柳东彦、肋道典著，  (1985年，丸善(株))〕记载的方法进行，优选采用酸或催化加氢的脱保护反应。在脱保护反应中使用酸时，醚衍生物(14)可以与所使用的酸形成盐。

通式(15)表示的酯衍生物可以通过化合物(13)的酯化以及氨基的脱保护反应合成。

(式中，R⁴表示与上述相同的含义)

酯化可以按照一般的方法，例如〔实验化学讲座第22卷(第4版)，43页(1992年，丸善(株))〕记载的方法进行。氨基保护基的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。

通式(16)表示的化合物是化合物(13)的酚羟基的三氟甲磺酸酯化，可以使用三氟甲磺酸酐和吡啶制备。

(式中，R¹²表示与上述相同的含义)

通式(17)表示的乙烯基衍生物可以通过使用钯催化剂和碱的三氟甲磺酸酯(16)和通式(18)表示的儿茶酚硼烷衍生物或通式(19)表示的硼酸衍生物的交联偶合反应制备。

(式中，R⁸和R¹²表示与上述相同的含义)

(式中，R⁸表示与上述相同的含义)

(式中，R¹⁸表示与上述相同的含义)

这里使用的钯催化剂是Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)(dppf＝1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)、Pd(DBA)₂/二苯基(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(DBA＝二亚苄基丙酮)、Pd(DBA)₂/二(2，4，6-三甲氧基苯基)苯基膦等，碱是磷酸三钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠等，使用的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二甲氧基乙烷、乙醇等。

而且，为了防止钯催化剂的分解，也可以添加碘化钾、溴化钾、氯化锂等。优选使用上述钯催化剂的任意一种，碱使用磷酸三钾、碳酸钾、碳酸钠中任意一种，溶剂使用四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、或甲苯和乙醇的混合溶剂中任意一种，而且添加物使用溴化钾、氯化锂中任意一种。优选的反应温度为室温～120℃。

通式(20)表示的化合物可以通过使用三氟甲磺酸、甲磺酸、溴化氢、盐酸、三氟醋酸等酸除去化合物(17)的氨基保护基，作为与使用的酸形成的盐进行制备。

(式中，R⁸表示与上述相同的含义)

通式(21)表示的羧酸可以由乙烯基衍生物(17)经由下述步骤合成：1)通过氧化开裂生成醛，2)由醛氧化成羧酸或羧酸酯，以及3)羧酸酯的水解(氧化成羧酸酯的场合)。

(式中，R¹²表示与上述相同的含义)

1)通过氧化开裂生成醛时，优选使用四氧化锇与过碘酸钠等氧化剂，在乙醚、二氧六环、丙酮、四氢呋喃等有机溶剂的任意一种与水的混合溶剂中进行反应。

2)的氧化中，优选氧化剂使用二氧化锰、氧化银、argentic oxide(AgO)中任意一种，溶剂使用甲醇、乙醇等醇，在室温～50℃的温度下进行反应。或者使用亚氯酸钠、磷酸氢钠、异丁烯或过氧化氢、叔丁醇/水或乙腈/水等水性溶剂进行反应。使用二氧化锰作为氧化剂时，相应于所使用的醇生成羧酸酯，按照使用碱的公知方法将其水解可以得到羧酸。

另外，通过乙烯基衍生物(17)与高锰酸钾反应，也可以直接制备羧酸。

通式(22)表示的酰胺衍生物可以通过羧酸(21)的酰胺化以及氨基保护基的脱保护反应制备。酰胺化可以按照一般的方法，例如〔实验化学讲座第22卷(第4版)，137页(1992年，丸善(株))；或者肽合成的基础与实验，泉屋信夫、加藤哲夫、氰柳东彦、肋道典著，(1985年，丸善(株))〕记载的方法进行。氨基保护基的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。在脱保护反应中使用酸的场合，酰胺衍生物(22)与所使用的酸形成盐。

(式中，R⁶和R⁷表示与上述相同的含义)

通式(23)表示的酯衍生物可以通过羧酸(21)的酯化以及氨基保护基的脱保护反应得到。酯化和氨基保护基的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。在脱保护反应中使用酸的场合，与所使用的酸形成盐。

(式中，R⁵表示与上述相同的含义)

通式(22)表示的化合物和通式(23)表示的化合物中一部分也可以按照下述方法合成。

(式中，R⁸和R¹²表示与上述相同的含义)

(式中，R⁵表示与上述相同的含义)

首先，在化合物(24)的苯环中引入乙酰基，衍生得到化合物(25)。

(式中，R¹³表示氨基的保护基，优选乙酰基或苯甲酰基)

(式中，R¹³表示与上述相同的含义)

乙酰化优选使用乙酰氯或醋酸酐、氯化铝、氯化铁(III)、氯化钛(IV)等路易斯酸和硝基苯、二硫化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等溶剂进行。其次，使得到的乙酰体(25)与次卤酸盐反应。优选在二氧六环/水、四氢呋喃/水等水性溶剂中，与次氯酸钠或次溴酸钠等次卤酸盐在室温下反应。从而得到化合物(26)，如果接着用酸除去氨基的保护基可以制备脱保护体(27)，该脱保护体(27)与所使用的酸形成盐。

(式中，R¹³表示与上述相同的含义)

在氨基上引入其它保护基，得到化合物(28)，如果将其酯化，再脱保护，可以得到通式(29)表示的酯体及其盐，如果将其酰胺化，再脱保护，可以得到通式(30)表示的酰胺体及其盐。

(式中，R¹⁴表示例如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)

(式中，R⁵表示与上述相同的含义)

(式中，R⁶和R⁷表示与上述相同的含义)

通式(29)的酯体也可以通过在亚硫酰氯或者氯化氢或甲苯磺酸等酸存在下，在醇中加热化合物(27)制备。

得到的用作本发明有效成分的化合物(I)或(XVII)必要时可以转变成上述各种盐，另外也可以采用重结晶、柱色谱等手段精制。

而且，用作本发明有效成分的化合物(I)和化合物(XVII)中有的具有手性碳，这些光学异构体也包括在用作本发明有效成分的化合物中，它们可以采用各种方法由外消旋体中分离，得到单一的光学活性体。

所使用的方法例如：

(1)用光学活性柱分离的方法，

(2)使用光学活性的酸或碱形成盐后，通过重结晶分离的方法，

(3)使用酶反应进行分离的方法

(4)将上述(1)～(3)组合进行分离的方法。

这些化合物可以采用一般的给药方法，在心肌炎、扩张型心肌病或心衰的动物模型中评价药效。作为这种动物模型的例子，只要在血中或生物体组织中显示出NO或TNF-α上升，而且可以观察到心功能异常即可，广泛使用的EMC病毒感染小鼠(Shioi T，et al.(1997)J MolCell Cardiol 29，2327-2334)等可以很好地利用。这些化合物在该动物模型中对部分或全部心功能显示改善效果。

本发明的NF-κB抑制剂的特征在于抑制NO或TNF-α等产生，而且对炎症性心脏病有用，因此作为具体的疾病，例如急性心肌炎或急性心肌炎慢性化形成的慢性心肌炎、由急性心肌炎发展形成的扩张型心肌病等。急性心肌炎通常包括分入原因不明疾病的特发性心肌病和直接或间接证明病毒感染的病毒性心肌炎等。另外，也可以用于NO和TNF-α等炎症性介质的产生过剩引起的心衰。

将本发明涉及的化合物制成上述药物组合物使用时，能够以片剂、胶囊剂、酏剂、微胶囊剂等剂型口服，或者以与水或水以外的可药用液形成的溶液或悬浊液等注射剂的形态非口服使用。例如可以通过将该化合物与生理学允许的载体、香味剂、赋形剂、稳定剂等以一般认可的形态混合来制备。片剂等中可以混合的添加剂例如明胶等粘合剂、玉米淀粉等膨化剂、结晶纤维素等赋形剂、硬脂酸镁等润滑剂等。剂型为胶囊剂时，上述组合物中可以进一步含有液体载体。用于注射的无菌组合物也可以适用通常的处方。

注射用的水溶液例如含有葡萄糖等的等渗液，也可以同时使用聚乙二醇等适当的溶解助剂。另外，也可以配合缓冲剂、稳定剂、保存剂、抗氧化剂、止痛剂等。这样得到的制剂可以投给以人为主的哺乳动物。给药量根据给药途径、适用的疾病、处置的症状、接受处置的患者等存在差异，口服给药时，一般对于成人是每日约0.01～100mg，优选约0.1～50mg，更优选1.0～25mg。非口服给药时，例如注射剂的场合，一般对于成人最好通过静脉注射给药，每日约0.001～50mg，优选0.01～25mg，更优选约0.1～10mg。

本发明中，NF-κB抑制剂可以单独地直接给药，不与其它有效成分配合，考虑适用疾病、症状、并发症等，也可以配合其它有效成分制成药物制剂后给药。另外，也可以同时使用由这些其它有效成分构成的药物。这时，使用的其它有效成分的例子如免疫抑制剂、ACE抑制剂、β阻断剂、利尿药、强心药等。

通过使用这些其它有效成分，例如免疫抑制剂的场合，对于移植排斥反应、自身免疫疾病、慢性关节风湿、肾炎等可以期待进一步优良的治疗效果；ACE抑制剂的场合，对于高血压、动脉硬化等可以期待进一步优良的治疗效果；β阻断剂的场合，对于高血压、动脉硬化等可以期待进一步优良的治疗效果；利尿药的场合，对于肾炎、肾衰等可以期待进一步优良的治疗效果；强心药的场合，对于急性心衰、自身免疫疾病、慢性关节风湿、移植排斥反应等可以期待进一步优良的治疗效果。

上述各种其它有效成分的用量并没有特别的限定，可以考虑单独使用时表现出效果的最少量、副作用表现等决定。

治疗时，单独含有NF-κB抑制剂作为有效成分的制剂以及同时含有其它有效成分的制剂、并用疗法的选择可以根据年龄、症状等由医师适当选择。实施例

其次，结合实施例更具体的说明本发明。

制备例1. 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

步骤1. 2-{4-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基}-1，3-二氧戊环

在冰冷条件下，向2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲醛(5.03g，20.94mmol)的THF(200ml)溶液中滴加由2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊环(12.0g，52.4mmol)与镁(1.40g，57.6mmol)配制的格氏试剂，在室温下搅拌4小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到标题化合物(7.80g，20.0mmol，收率96％)。

步骤2. 4-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲醛

将步骤1得到的化合物(7.80g，20.0mmol)溶解于二氯甲烷(300ml)，加入醋酸酐(6.12g，60.0mmol)、吡啶(4.74g，59.9mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(1.22g，10.0mmol)后，在室温下搅拌16小时。

用5％盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤反应液后，干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣和对甲苯磺酸1水合物(200mg)溶解于丙酮(300ml)，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液后，加入水和乙醚萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到标题化合物(3.97g，10.2mmol，收率51％)。

步骤3. 3-{4-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基}丙烯酸乙酯

将膦酰基醋酸三乙酯(1.70g，7.58mmol)溶解于THF(150ml)，在室温下加入氢化钠(303mg，60％，7.58mmol)后，搅拌40分钟。在冰冷条件下，向反应液中滴加步骤2得到的化合物(2.26g，5.82mmol)的THF(50ml)，在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到标题化合物(2.37g，5.17mmol，收率89％)。

步骤4. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙烯酸乙酯

在三乙基硅烷(720mg，6.21mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)的二氯甲烷(250ml)溶液中滴加步骤3得到的化合物(2.37g，5.17mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到标题化合物(1.90g，4.74mmol，收率92％)。

步骤5. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙酸乙酯

将步骤4得到的化合物(1.07g，2.67mmol)溶解于乙醇(100ml)中，加入5％Pd-碳(200mg)后，在氢气流、室温下搅拌16小时。过滤反应液，浓缩滤液，得到标题化合物(914mg，2.27mmol，收率85％)。

步骤6. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙酸

将步骤5得到的化合物(914mg，2.27mmol)溶解于2N氢氧化钠水溶液(30ml)和1，4-二氧六环(15ml)的混合液中，在70℃下搅拌3小时。在反应液中加入浓盐酸，调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(731mg，1.95mmol，收率86％)。

步骤7. 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

将步骤6得到的化合物(1.00g，2.67mmol)溶解于乙腈(30ml)和水(10ml)的混合液中，加入CAN(硝酸铈铵)(2.34g，4.27mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(5％甲醇-二氯甲烷)精制残渣后，用乙醇/己烷使之结晶，得到标题化合物(662mg，1.92mmol，收率72％)。

制备例2. 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

步骤1. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙烯酸

将制备例1的步骤4得到的化合物(1.35g，3.36mmol)溶解于2N氢氧化钠水溶液(30ml)和1，4-二氧六环(15ml)的混合液中，在70℃下搅拌3小时。在反应液中加入浓盐酸，调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.20g，3.23mmol，收率96％)。

步骤2. 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2  -基甲基)苯基〕丙烯酸

将步骤1得到的化合物(589mg，1.58mmol)溶解于乙腈(30ml)和水(10ml)的混合液中，加入CAN(1.38g，2.52mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(5％甲醇-二氯甲烷)精制残渣，得到标题化合物(452mg，1.32mmol，收率84％)。

制备例3. N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

在制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(100mg，0.29mmol)与吗啉(30mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，用使用硅胶的中压柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制。

将得到的黄色粉末用二氯甲烷-乙醚结晶，得到黄色晶体状的标题化合物(89mg，0.22mmol，收率74％)。

制备例4. N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉

-10℃下，在制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(27mg，0.078mmol)与氯代碳酸乙酯(15mg，0.139mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(14mg，0.139mmol)，搅拌30分钟后，加入硫代吗啉(20mg，0.194mmol)，室温下搅拌1小时。用水稀释反应液，用乙醚萃取，用使用硅胶的中压柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制。将得到的黄色粉末用二氯甲烷-乙醚结晶，得到黄色晶体状的标题化合物(26mg，0.061mmol，收率77％)。

制备例5和6. N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉S-氧化物(制备例5)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉S-二氧化物(制备例6)

在制备例4的化合物(200mg，0.47mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(121mg，0.70mmol)，室温下搅拌5小时。用水洗涤反应液后，干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(5％MeOH-CH₂Cl₂)精制得到粗产物，得到制备例5的化合物(60mg，收率28％)和制备例6的化合物(50mg，收率24％)。

制备例7～20。

按照制备例3的方法，合成制备例7～20的化合物。

(制备例7)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

除使用制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和哌啶(64mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(118mg，0.79mmol，收率50％)。

(制备例8)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕二甲胺

除使用制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和二甲胺盐酸盐(62mg，0.75mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(38mg，0.10mmol，收率18％)。

(制备例9)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

除使用制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和异丙胺(44mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(46mg，0.12mmol，收率21％)。

(制备例10)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕乙醇胺

除使用制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和乙醇胺(47mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(65mg，0.18mmol，收率29％)。

(制备例11)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯甲胺

除使用制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和苯甲胺(80mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(33mg，0.08mmol，收率13％)。

(制备例12)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯乙胺

除使用制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和苯乙胺(91mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(61mg，0.14mmol，收率24％)。

(制备例13)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和吗啉(65mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(102mg，0.25mmol，收率43％)。

(制备例14)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和硫代吗啉(77mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(140mg，0.33mmol，收率56％)。

(制备例15)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和哌啶(65mg，0.76mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(129mg，0.32mmol，收率54％)。

(制备例16)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕二甲胺

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和二甲胺盐酸盐(61mg，0.75mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(23mg，0.06mmol，收率11％)。

(制备例17)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和异丙胺(44mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(48mg，0.13mmol，收率22％)。

(制备例18)    

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕乙醇胺

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和乙醇胺(46mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(14mg，0.04mmol，收率6％)。

(制备例19)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯甲胺

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和苯甲胺(80mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(104mg，0.24mmol，收率42％)。

(制备例20)

N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯乙胺

除使用制备例2得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和苯乙胺(91mg，0.75mmol)之外，与制备例3同样，得到标题化合物(170mg，0.38mmol，收率65％)。

制备例21. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸

方法A

步骤1. 4-〔羟基-( 2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲酸

在1N氢氧化钠水溶液(36ml)中滴加硝酸银(3.06g，18.00mmol)的水溶液(20ml)后，滴加制备例1的步骤2得到的4-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲醛(2.34g，6.00mmol)的THF(30ml)溶液，在室温下搅拌5小时。

过滤反应液，用热水洗涤固体。合并滤液和洗涤液，用浓盐酸调节为酸性，用乙醚萃取。干燥萃取液后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(2.3g，6.37mmol，收率100％)。NMR(CDCl₃)：2.27(3H，s)，3.30(3H，s)，3.75(1H，m)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，6.04(1H，broad)，7.42(2H，m)，8.06(2H，m)

FABMS(m/z)：362(M)⁺

步骤2. 4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸

在三乙基硅烷(1.39ml，8.74mmol)和TMSOTf(0.056ml，0.31mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加步骤1得到的化合物(2.26g，6.24mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液，在室温下搅拌4小时。将反应液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.98g，5.75mmol，收率96％)。 NMR(CDCl₃)：2.07(3H，s)，3.70(3H， s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，3.95( 3H，s)，4.07(2H，s)，7.20(2H，m)，7. 99(2H，m)

FABMS(m/z)：346(M＋H)⁺

步骤3. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸

将步骤2得到的化合物(1.98g，5.75mmol)溶解于乙腈(40ml)和水(15ml)的混合液中，加入CAN(7.90g，14.5mmol)，在室温下搅拌40分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醚，过滤收集生成的沉淀，得到标题化合物(1.82g，5.76mmol，收率99％)。

方法B

步骤1.对碘苯甲酸甲酯

将对碘苯甲酸(500mg，2.02mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液(13ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到标题化合物的粗产物(500mg)。该粗产物不进行精制直接作为下一反应的原料。 NMR(CDCl₃)：3.91(3H，s)，7.74(2H， d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)

FABMS(m/z)：263(M＋H)⁺

步骤2. 4-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲酸甲酯

在冰冷条件下，向氯化锌(1.91mmol)的无水四氢呋喃(9.6ml)溶液中加入1.4M甲基锂/乙醚溶液(4.1ml，5.73mmol)，0℃下搅拌30分钟。将反应液冷却到-78℃，加入步骤1得到的化合物(500mg，1.91mmol)的无水四氢呋喃(2.0ml)溶液，进一步在-78℃下搅拌4小时。其次，加入2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲醛(1.38g，5.73mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，在室温下搅拌1夜。

在0℃下加入饱和氯化铵水溶液(2.5ml)，减压浓缩后，用水稀释浓缩物，用氯仿萃取3次。干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，得到标题化合物(237mg，0.63mmol，收率33％)。  NMR(CDCl₃)：2.26(3H，s)，3.28(3H，s)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，3.90  (3H，s)，3.94(3H，s)，5.03(1H，m)，6.01(1H，d，J＝10.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)

FABMS(m/z)：376(M＋H)⁺

步骤3. 4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸甲酯

在三乙基硅烷(88mg，0.76mmol)和TMSOTf(0.004ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入步骤2得到的化合物(237mg，0.63mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，在室温下搅拌4小时。用饱和食盐水洗涤反应液，干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)精制残渣，得到标题化合物(160mg，0.45mmol，收率71％)。  NMR(CDCl₃)：2.06(3H，s)，3.68(3H，  s)，3.78(3H，s)，3.88(3H，s)，3.92(  3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(2H，s)，7.  16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.91(2H，d，J＝8  .1Hz)

FABMS(m/z)：360(M＋H)⁺

步骤4. 4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸

将步骤3得到的化合物(160mg，0.45mmol)溶解于碳酸钾(91mg，0.66mmol)的水(1ml)溶液和甲醇(2ml)的混合液中，在70℃下搅拌3小时。在反应液中加入浓盐酸，调节为酸性后，用乙醚萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(116mg，0.34mmol，收率76％)。

步骤5. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸

将步骤4得到的化合物(116mg，0.34mmol)溶解于乙腈(2.2ml)和水(0.81ml)的混合液中，加入CAN(447mg，0.82mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)精制残渣，得到标题化合物(92mg，0.29mmol，收率85％)。

制备例22. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉

在制备例21得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)中加入草酰氯(0.3ml)，室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，减压干燥，将得到的酰氯化物溶解于二氯甲烷(2ml)，冰冷条件下，加入吗啉(0.28ml，3.3mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)精制得到的残渣，得到标题化合物(56mg，0.15mmol，收率44％)。

制备例23. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺

除使用制备例21得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)和异丙胺(0.28ml，3.3mmol)之外，与制备例22同样得到标题化合物(58mg，0.16mmol，收率49％)。

制备例24. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶

在制备例21得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(50mg，0.16mmol)和哌啶(0.021ml，0.21mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到标题化合物(30mg，0.08mmol，收率50％)。

制备例25. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫代吗啉

除使用制备例21得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)和硫代吗啉(0.035ml，0.35mmol)之外，与制备例24同样得到标题化合物(65mg，0.16mmol，收率51％)。

制备例26. 4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

方法A

步骤1. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙酸重氮甲酮

将制备例1的步骤6得到的3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙酸(750mg，2.00mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，加入草酰氯(2ml)，室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，减压干燥得到的酰氯化物。

在冰冷条件下，向使用对甲苯磺酰基-N-甲基-N-亚硝基酰胺(8.6g)、氢氧化钾(2.4g)、卡必醇(14ml)、水(5ml)和乙醚(100ml)配制的重氮甲烷溶液中，加入三乙胺(0.7ml)，接着加入上述酰氯化物的乙醚(10ml)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。

蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制残渣，得到标题化合物(380mg，0.98mmol，收率49％)。  NMR(CDCl₃)：2.07(3H，s)，2.60(2H， m)，2.90(2H，m)，3.69(3H，s)，3.78( 3H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，3. 97(2H，s)，5.16(1H，broad)，7.04(4 H，m)

FABMS(m/z)：398(M)⁺

步骤2. 4-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕正丁酸

将硫代硫酸钠五水合物(230mg，0.93mmol)和氧化银(130mg，0.56mmol)溶解于水(5ml)，加热至50℃～70℃。滴加步骤1得到的化合物(380mg，0.98mmol)的二氧六环(3.5ml)溶液，在相同温度下搅拌10分钟。冷却反应液，用稀硝酸水溶液调节为酸性后，用乙醚萃取。将萃取液用水洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(210mg，0.54mmol，收率93％)。 NMR(CDCl₃)：1.92(2H，m)，2.08(3H， s)，2.34(2H，m)，2.61(2H，m)，3.70( 6H，s)，3.78(2H，s)，3.91(3H，s)，3. 93(3H，s)，7.03(4H，m)

FABMS(m/z)：388(M)⁺

步骤3. 4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

除使用步骤2得到化合物(260mg，0.67mmol)、乙腈(5ml)、水(1.6ml)和CAN(920mg，1.70mmol)之外，与制备例21的步骤3同样进行反应后，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，得到标题化合物(154mg，0.43mmol，收率74％)。

方法B

步骤1. 3-〔4-(5，6-二甲氧基～3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸重氮甲酮

除使用制备例1的步骤7得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(340mg，1.00mmol)、草酰氯(0.5ml)、三乙胺(0.14ml)之外与制备例26的方法A中步骤1同样，得到标题化合物(140mg，0.38mmol，收率38％)。 NMR(CDCl₃)：2.07(3H，s)，2.59(2H， m)，2.90(2H，m)，3.80(2H，s)，3.98( 3H，s)，3.99(3H，s)，5.17(1H，broad )，7.08(4H，s)

FABMS(m/z)：369(M＋H)⁺

步骤2. 4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

除使用步骤1得到的化合物(70mg，0.20mmol)、硫代硫酸钠五水合物(81mg，0.33mmol)、氧化银(44mg，0.19mmol)之外，与制备例26的方法A中步骤2同样，得到标题化合物(13mg，0.04mmol，收率20％)。

制备例27. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉

将制备例26的方法B中步骤1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸重氮甲酮(70mg，0.20mmol)溶解于干燥乙醇(5ml)中，加入硝酸银(34mg，0.20mmol)、吗啉(0.090ml，1.0mmol)，加热回流20分钟。过滤反应液，用乙醇洗涤固体。合并滤液和洗涤液，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制得到的残渣，得到标题化合物(42mg，0.098mmol，收率49％)。

制备例28. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫代吗啉

除使用制备例26得到的4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(50mg，0.14mmol)和硫代吗啉(0.016ml，0.15mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(15mg，0.034mmol，收率24％)。

制备例29. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶

除使用制备例26得到的4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(50mg，0.14mmol)和哌啶(0.015ml，0.15mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(19mg，0.045mmol，收率32％)。

制备例30. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺

除使用制备例26得到的4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(50mg，0.14mmol)和异丙胺(0.013ml，0.15mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(30mg，0.075mmol，收率54％)。

制备例31. 3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

除使用2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲醛(960mg，4.00mmol)和2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(2.3g，10mmol)之外，与制备例1同样，得到标题化合物(300mg，0.87mmol)。

制备例32. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

除使用制备例31得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和哌啶(0.022ml，0.21mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(27mg，0.066mmol，收率35％)。

制备例33. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉

除使用制备例31得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和硫代吗啉(0.022ml，0.21mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(26mg，0.061mmol，收率32％)。

制备例34. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

除使用制备例31得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和吗啉(0.019ml，0.21mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(29mg，0.069mmol，收率36％)。

制备例35. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

除使用制备例31得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和异丙胺(0.019ml，0.21mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(12mg，0.031mmol，收率16％)。

制备例36. 3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

除使用3-〔3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙烯酸乙酯(300mg，0.75mmol)之外，与制备例2同样，得到标题化合物(220mg，0.64mmol，收率85％)。

制备例37. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶

除使用制备例36得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和哌啶(0.018ml，0.18mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(30mg，0.073mmol，收率46％)。

制备例38. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉

除使用制备例36得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和吗啉(0.016ml，0.18mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(36mg，0.088mmol，收率55％)。

制备例39. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺

除使用制备例36得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和异丙胺(0.016ml，0.18mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(21mg，0.055mmol，收率34％)。

制备例40. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉

除使用制备例36得到的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和硫代吗啉(0.018ml，0.18mmol)之外，与制备例24同样，得到标题化合物(32mg，0.075mmol，收率47％)。

制备例41. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸

步骤1.间碘苯甲酸甲酯

除使用间碘苯甲酸(1g，4.03mmol)之外，与制备例21中方法B的步骤1同样，得到标题化合物的粗产物(1.08g)。不进行精制直接用作下一反应的原料。 NMR(CDCl₃)：3.92(3H，s)，7.18(1H， m)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H， d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，s) FABMS(m/z)：263(M＋H)⁺

步骤2. 3-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲酸甲酯

方法1

除使用步骤1得到的化合物(1.08g，4.1mmol)之外，与制备例21中方法B的步骤2同样，得到标题化合物(490mg，1.30mmol，收率32％)。  NMR(CDCl₃)：2.26(3H，s)，3.32(3H， s)，3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90( 3H，s)，3.94(3H，s)，6.02(1H，d，J＝1 0.6Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，d，J＝ 7.6Hz)，7.91(1H，J＝7.4Hz)，8.04(1 H，s)

FABMS(m/z)：376(M＋H)⁺

方法2

除使用1.54M叔丁基锂/戊烷溶液和步骤1得到的化合物(1.05g，4.00mmol)之外，与制备例21中方法B的步骤2同样，得到标题化合物(684mg，1.28mmol，收率32％)。

步骤3. 3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸甲酯

除使用步骤2得到的化合物(245mg，0.65mmol)之外，与制备例21中方法B的步骤3同样，得到标题化合物(170mg，0.47mmol，收率72％)。 NMR(CDCl₃)：2.08(3H，s)，3.70(3H， s)，3.78(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92( 3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(2H，s)，7.26-7.32(2H，m)，7.83(2H，m)

FABMS(m/z)：360(M＋H)⁺

步骤4. 3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸

除使用步骤3得到的化合物(170mg，0.47mmol)之外，与制备例21中方法B的步骤4同样，得到标题化合物(150mg，0.43mmol，收率91％)。  NMR(CDCl₃)：2.09(3H，s)，3.71(3H，  s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(  3H，s)，4.06(2H，s)，7.33(2H，m)，7.  90(2H，m)

FABMS(m/z)：346(M+H)⁺

步骤5. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸

除使用步骤4得到的化合物(150mg，0.43mmol)之外，与制备例21中方法B的步骤5同样，得到标题化合物(117mg，0.37mmol，收率86％)。

制备例42. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺

将制备例41得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)、异丙胺(0.035ml，0.41mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(78mg，0.41mmol)在干燥二氯甲烷(3.4ml)中，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到标题化合物(37mg，0.10mmol，收率37％)。

制备例43. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶

除使用制备例41得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)和哌啶(0.036ml，0.41mmol)之外，与制备例42同样，得到标题化合物(40mg，0.10mmol，收率37％)。

制备例44. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉

除使用制备例41得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)和吗啉(0.036ml，0.41mmol)之外，与制备例42同样，得到标题化合物(57mg，0.15mmol，收率54％)。

制备例45. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫代吗啉

除使用制备例41得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)和硫代吗啉(0.041ml，0.41mmol)之外，与制备例42同样，得到标题化合物(61mg，0.15mmol，收率54％)。

制备例46. N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

将3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.08mmol)、异丙胺(0.010ml，0.12mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(28mg，0.12mmol)在干燥二氯甲烷(1ml)中，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到标题化合物(18mg，0.051mmol，收率64％)。

制备例47. N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

除使用3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.08mmol)和哌啶(0.012ml，0.12mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(53mg，0.14mmol，收率59％)。

制备例48. N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

除使用3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.08mmol)和吗啉(0.010ml，0.12mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(21mg，0.055mmol，收率69％)。

制备例49. N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

除使用3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(30mg，0.096mmol)和异丙胺(0.010ml，0.12mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(14mg，0.040mmol，收率42％)。

制备例50. N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

除使用3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(30mg，0.096mmol)和哌啶(0.010ml，0.12mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(19mg，0.050mmol，收率52％)。

制备例51. N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

除使用3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(30mg，0.096mmol)和吗啉(0.010ml，0.12mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(25mg，0.066mmol，收率69％)。

制备例52. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸

步骤1. 4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸重氮甲酮

除使用制备例21中方法A的步骤2得到的4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸(700mg，2.02mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤1同样，得到标题化合物(96mg，0.26mmol)。  NMR(CDCl₃)：2.07(3H，s)，3.70(3H，  s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，3.95(  3H，s)，4.05(2H，s)，5.85(1H，s)，7.  18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝8  .0Hz)

FABMS(m/z)：370(M)⁺

步骤2. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸

除使用步骤1得到的化合物(96mg，0.26mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤2同样，得到4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基醋酸的粗产物。不进行精制，与制备例62中方法A的步骤3同样，得到标题化合物(63mg，0.19mmol)。

制备例53. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕吗啉

除使用制备例21得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤1同样，得到4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸重氮甲酮的粗产物。不进行精制，直接溶解于干燥的乙醇(5ml)中，加入硝酸银(56mg，0.33mmol)、吗啉(0.14ml，1.65mmol)，加热回流1小时。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～1∶4)精制得到的残渣，得到含有标题化合物的粗级分。将该级分再次用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到标题化合物(9mg，0.02mmol，收率7％)。

制备例54. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕哌啶

除使用制备例52得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸(21mg，0.063mmol)和哌啶(0.0094ml，0.095mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(7.8mg，0.020mmol，收率32％)。

制备例55. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕硫代吗啉

除使用制备例52得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸(21mg，0.063mmol)和硫代吗啉(0.0096ml，0.095mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(5.1mg，0.012mmol，收率19％)。

制备例56. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕异丙胺

除使用制备例52得到的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸(21mg，0.063mmol)和异丙胺(0.008ml，0.095mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(5.1mg，0.014mmol，收率22％)。

制备例57. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸

步骤1.3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸重氮甲酮

除使用制备例41的步骤4得到的3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯甲酸(560mg，1.6mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤1同样，得到标题化合物(410mg，1.1mmol，收率69％)。  NMR(CDCl₃)：2.08(3H，s)，3.71(3H，  s)，3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，3.94(  3H，s)，4.05(2H，s)，5.84(1H，s)，7.  26(1H，m)，7.32(1H，m)，7.53(1H，m)  ，7.58(1H，m)

FABMS(m/z)：370(M)⁺

步骤2. 3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基醋酸

除使用步骤1得到的化合物(410mg，1.11mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤2同样，得到标题化合物(370mg，1.03mmol，收率93％)。  NMR(CDCl₃)：2.08(3H，s)，3.60(2H，  s)，3.68(3H，s)，3.78(3H，s)，3.92(  3H，s)，3.94(3H，s)，4.00(2H，s)，6.  99-7.09(3H，m)，7.21(1H，m)

FABMS(m/z)：360(M)⁺

步骤3. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸

除使用步骤2得到的化合物(370mg，1.03mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤3同样，得到标题化合物(330mg，1.00mmol，收率97％)。

制备例58. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕哌啶

除使用制备例57得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸(90mg，0.27mmol)和哌啶(0.040ml，0.41mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(35mg，0.088mmol，收率33％)。

制备例59. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕硫代吗啉

除使用制备例57得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸(90mg，0.27mmol)和硫代吗啉(0.040ml，0.41mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(47mg，0.11mmol，收率41％)。

制备例60. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕吗啉

除使用制备例57得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸(90mg，0.27mmol)和哌啶(0.035ml，0.41mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(41mg，0.10mmol，收率37％)。

制备例61. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕异丙胺

除使用制备例57得到的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基醋酸(90mg，0.27mmol)和异丙胺(0.035ml，0.41mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(43mg，0.12mmol，收率44％)。

制备例62. 4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

步骤1. 3-〔3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙酸重氮甲酮

除使用合成制备例31的化合物时作为中间体得到的3-〔3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕丙酸(500mg，1.34mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤1同样，得到标题化合物(330mg，0.83mmol，收率62％)。  NMR(CDCl₃)：2.07(3H，s)，2.58(2H，  broad)，2.89(2H，m)，3.65(3H，s)，3  .78(3H，s)，3.93(3H，s)，3.94(3H，s )，3.98(2H，s)，5.17(1H，broad)，6. 91-6.99(3H，m)，7.16(1H，m)   FABMS(m/z)：398(M)⁺

步骤2. 4-〔3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲基)苯基〕正丁酸

除使用步骤1得到的化合物(330mg，0.83mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤2同样，得到标题化合物(320mg，0.83mmol，收率100％)。  NMR(CDCl₃)：1.93(2H，m)，2.08(3H，  s)，2.35(2H，m)，2.62(2H，m)，3.69(  3H，s)，3.78(3H，s)，3.92(3H，s)，3.  94(3H，s)，3.99(2H，s)，6.91-6.98(  3H，m)，7.16(1H，m)

FABMS(m/z)：388(M)⁺

步骤3. 4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸

除使用步骤2得到的化合物(330mg，0.85mmol)之外，与制备例26中方法A的步骤3同样，得到标题化合物(290mg，0.81mmol，收率98％)。

制备例63. N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶

除使用制备例62得到的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)和哌啶(0.030ml，0.30mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(16mg，0.038mmol，收率19％)。

制备例64. N-〔4-〔3-(5.6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫代吗啉

除使用制备例62得到的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)和硫代吗啉(0.030ml，0.30mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(26mg，0.059mmol，收率29％)。

制备例65. N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉

除使用制备例62得到的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)和吗啉(0.026ml，0.30mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(28mg，0.066mmol，收率33％)。

制备例66. N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺

除使用制备例62得到的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)和异丙胺(0.019ml，0.30mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(17mg，0.043mmol，收率21％)。

制备例67. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

步骤1. 2-〔2-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基〕-1，3-二氧戊环

除使用2-(2-溴苯基)-1，3-二氧戊环(2.03g，8.90mmol)之外，与制备例1的步骤1同样，得到标题化合物(1.64g，4.20mmol，收率47％)。  NMR(CDCl₃)：2.14(3H，s)，3.64(3H，  s)，3.79(3H，s)，3.90(3H，s)，3.96(  3H，s)，4.08-4.19(2H，m)，4.43(1H，  d，J＝8.8Hz)，6.37(1H，s)，6.46(1H，  d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，  7.24-7.30(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7.  6Hz)

FABMS(m/z)：390(M＋H)⁺

步骤2. 2-〔2-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲醛

除使用步骤1得到的化合物(640mg，1.64mmol)之外，与制备例1的步骤2同样，得到标题化合物(590mg，1.51mmol，收率92％)。  NMR(CDCl₃)：2.15(3H，s)，2.17(3H，  s)，3.64(3H，s)，3.79(3H，s)，3.87(  3H，s)，3.95(3H，s)，7.33(1H，d，J＝7  .7Hz)，7.45(1H，m)，7.53(1H，m)，7.  88(1H，m)，7.94(1H，s)，10.20(1H，s)

FABMS(m/z)：388(M＋H)⁺

步骤3. 3-〔2-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基〕丙烯酸乙酯

除使用步骤2得到的化合物(590mg，1.51mmol)之外，与制备例1的步骤3同样，得到标题化合物(490mg，1.07mmol，收率71％)。NMR(CDCl₃)：1.32(3H，s)，2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，3.58(3H，s)，3.78(3H，s)，3.86(3H，s)，3.94(3H，s)，4.22(2H，m)，6.19(1H，d，J＝15.7Hz)，7.24-7.33(2H，m)，7.49(1H，m)，7.60(1H，s)，7.80(1H，d，J＝15.7Hz)

FABMS(m/z)：458(M＋H)⁺

步骤4. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯甲基)苯基〕丙烯酸乙酯

除使用步骤3得到的化合物(490mg，1.07mmol)之外，与制备例1的步骤4同样，得到标题化合物(230mg，0.58mmol，收率54％)。  NMR(CDCl₃)：1.36(3H，m)，2.00(3H，  s)，3.64(3H，s)，3.80(3H，s)，3.92(  3H，s)，3.96(3H，s)，4.11(2H，s)，4.  29(2H，m)，6.40(1H，d，J＝15.8Hz)，6  .71(1H，broad)，7.19(2H，m)，7.59(  1H，m)，8.22(1H，d，J＝15.8Hz)

FABMS(m/z)：400(M＋H)⁺

步骤5. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯甲基)苯基〕丙烯酸

除使用步骤4得到的化合物(137mg，0.34mmol)之外，与制备例2的步骤1同样，得到标题化合物(71mg，0.19mmol，收率56％)。 NMR(CDCl₃)：2.02(3H，s)，3.64(3H， s)，3.80(3H，s)，3.92(3H，s)，3.96( 3H，s)，4.12(2H，s)，6.42(1H，d，J＝1 5.8Hz)，6.75(1H，m)，7.21-7.25(2H ，m)，7.60(1H，m)，8.32(1H，d，J＝15. 8Hz)

FABMS(m/z)：372(M＋H)⁺

步骤6. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸

除使用步骤5得到的化合物(71mg，0.34mmol)之外，与制备例2的步骤2同样，得到标题化合物(23mg，0.067mmol，收率35％)。

制备例68. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉

除使用制备例67得到的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(20mg，0.058mmol)和硫代吗啉(0.009ml，0.087mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(10mg，0.023mmol，收率40％)。

制备例69. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

步骤1. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯甲基)苯基〕丙酸乙酯

除使用制备例67的步骤4得到的3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯甲基)苯基〕丙烯酸乙酯(85mg，0.21mmol)之外，与制备例1的步骤5同样，得到标题化合物(80mg，0.20mmol，收率95％)。NMR(CDCl₃)：1.27(3H，m)，2.03(3H，s)，2.68(2H，m)，3.11(2H，m)，3.61(3H，m)，3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，3.96(3H，s)，3.98(2H，s)，4.17(2H，m)，6.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(1H，m)，7.11(1H，m)，7.18(1H，m)

FABMS(m/z)：402(M＋H)⁺

步骤2. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯甲基)苯基〕丙酸

除使用步骤1得到的化合物(80mg，0.20mmol)之外，与制备例1的步骤6同样，得到标题化合物(63mg，0.17mmol，收率85％)。  NMR(CDCl₃)：2.03(3H，s)，2.75(2H，  m)，3.12(2H，m)，3.61(3H，s)，3.81(  3H，s)，3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，3.  98(2H，s)，6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.  06(1H，m)，7.13(1H，m)，7.20(1H，d，  J＝7.2Hz)

FABMS(m/z)：374(M＋H)⁺

步骤3. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸

除使用步骤2得到的化合物(63mg，0.17mmol)之外，与制备例1的步骤7同样，得到标题化合物(50mg，0.15mmol，收率88％)。

制备例70. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶

除使用制备例69得到的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(20mg，0.058mmol)和哌啶(0.009ml，0.087mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(8.4mg，0.020mmol，收率34％)。

制备例71. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉

除使用制备例69得到的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.070mmol)和吗啉(0.009ml，0.11mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(10mg，0.024mmol，收率34％)。

制备例72. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉

除使用制备例69得到的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.070mmol)和硫代吗啉(0.011ml，0.11mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(10mg，0.024mmol，收率34％)。

制备例73. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺

除使用制备例69得到的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(15mg，0.044mmol)和异丙胺(0.005ml，0.066mmol)之外，与制备例46同样，得到标题化合物(4.7mg，0.012mmol，收率27％)。

制备例74～189.

使用合成机(Moritaxe株式会社)按照下述方法制得制备例74～189的化合物。

依次向制备例1得到的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(100mg，0.30mmol)的干燥二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.40mmol)、胺(0.4mmol)的二氯甲烷(0.6ml)溶液、丙磺酸酐(25％乙酸乙酯溶液，0.6ml)，在25℃下搅拌1小时～2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥后蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制得到的残渣，得到目的化合物。

参考制备例1. 2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基二氢化茚

方法1

a)在甲醇(500ml)中加入6-甲氧基-1-二氢茚酮(8.6mg，53mmol)(参照J.Org.Chem.，35，647(1970))，加热至40℃后，加入亚硝酸异戊酯(15ml，110mmol)、浓盐酸(8.5ml)，搅拌2小时。冷却反应液，过滤收集析出的晶体。得到具有下述物理参数的6-甲氧基-2-肟基-1-二氢茚酮(5.5g，29mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.69(2H，s)，3.83(3H，s)，7.21(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，12.58(1H，br.s)。

b)将6-甲氧基-2-肟基-1-二氢茚酮(5.5g，29mmol)悬浊于醋酸(85ml)中，加入钯碳(10％，2.0g)、氯化钯(60mg)、浓硫酸(4ml)，在氢气环境中，5kg/cm²下搅拌6小时。过滤反应液，将得到的过滤减压浓缩后，用10％氢氧化钠溶液中和，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到2-氨基-5-甲氧基二氢化茚的粗产物。不进行精制直接用作下一反应的原料。

c)在2-氨基-5-甲氧基二氢化茚的粗产物中加入30％氢溴酸-醋酸(6.0ml)、48％氢溴酸水溶液(4.0ml)，加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入二氧六环、甲苯，再次蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于二氧六环(100ml)、水(50ml)，用三乙胺(约10ml)中和反应液，加入二碳酸二叔丁酯(7.0g，32mmol)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。

减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(2.5g，10mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.54(9H，s)，2.70(2H，dt，J＝5Hz，12Hz)，3.20(2H，m)，4.43(1H，br.s)，4.75(1H，br.s)，5.26(1H，br.s)，6.64(1H，dd，J＝2Hz，18Hz)，6.69(1H，s)，7.03(  1H，d，J＝8Hz)。

方法2

a)用5-甲氧基-1-二氢茚酮(5.0g，31mmol)代替6-甲氧基-1-二氢茚酮，使用甲醇(100ml)、亚硝酸异戊酯(1.9ml，14mmol)、浓盐酸(1.2ml)，与方法1的a)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到具有下述物理参数的5-甲氧基-2-肟基-1-二氢茚酮(4.5g，23mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.73(2H，s)，3.89(3H，s)，7.02(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，12.45(1H，br.s)。

b)将5-甲氧基-2-肟基-1-二氢茚酮(440mg，2.3mmol)悬浊于醋酸(6.5ml)中，加入钯碳(10％，170mg)、氯化钯(20mg)、浓硫酸(4.4ml)，与方法1的b)同样进行操作，得到得到2-氨基-5-甲氧基二氢化茚的粗产物(300mg)。不进行精制直接用作下一反应的原料。

c)在2-氨基-5-甲氧基二氢化茚的粗产物中加入30％氢溴酸-醋酸(1.8ml)、48％氢溴酸水溶液(1.2ml)，脱甲基化后，使用二氧六环(6.2ml)、水(3.1ml)、三乙胺(约0.55ml)、二碳酸二叔丁酯(440mg，2.0mmol)，与方法1的c)同样进行操作，得到标题化合物(300mg，1.1mmol)。

参考制备例2. 2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚

a)在冰冷条件下向2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基二氢化茚(270mg，1.1mmol)的吡啶溶液(0.5ml)中加入三氟甲磺酸酐(360mg，1.3mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯稀释，用饱和硫酸氢钠水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。

减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-三氟甲磺酰氧基二氢化茚(320mg，0.84mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.80(2H，m)，3  .30(2H，m)，4.50(1H，br.s)，4.70(1H，br.s)，7.06(1H，d，J＝8H  z)，7.11(1H，s)，7.25(1H，d，J＝8Hz)。

IR(KBr)：υ3350，2980，1680，1540，1440，1250，1210 c  m^-1。

b)在4-乙炔基甲苯(540mg，4.7mmol)中加入儿茶酚硼烷(0.50ml，4.7mmol)，在70℃下搅拌2小时，反应液固化，生成儿茶酚硼烷衍生物，不对其进行精制，直接作为下一反应的原料。在儿茶酚硼烷衍生物(240mg，1.0mmol)中加入冰水(5ml)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基硼酸(220mg)的粗产物。

c)将2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-三氟甲磺酰氧基二氢化茚(260mg，0.69mmol)、(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基硼酸(180mg)、甲苯(7ml)、Pd(PPh₃)₄(30mg，0.026mmol)、2M碳酸钠(0.99ml)、乙醇(3.0ml)、氯化锂(64mg，1.5mmol)加热回流5小时。反应液用乙醚稀释，水洗，干燥后，减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到具有以下物理参数的标题化合物(190mg，0.54mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.35(3H，s)，  2.80(2H，m)，3.30(2H，m)，4.50(1H，br.s)，4.80(1H，br.s)，7.  04-7.11(2H，m)，7.16(3H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.39(2H，m)。

参考制备例3. 2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基羰基二氢化茚

在室温下，剧烈搅拌参考制备例2合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚(190mg，0.54mmol)、四氧化锇(on poly(4-vinylpridine)，140mg)、偏高碘酸钠(450mg，2.1mmol)、二氧六环(3.8ml)、水(0.8ml)的混合物。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤有机层，干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到醛混合物(170mg)。

其次，将醛混合物(170mg)溶解于甲醇(7.0ml)中，加入氰化钠(270mg，5.5mmol)、醋酸(0.10ml)、二氧化锰(1.87mg，22mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入甲醇，过滤反应液，浓缩后，加入水，用二氯甲烷萃取。干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(76mg，0.26mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.82(2H，m)，3.31(2H，m)，3.90(3H，s)，4.49(1H，br.)，4.72(1H，br.)，7.27(1H，m)，7.87(1H，m)，7.88(1H，m)。

参考制备例4. 2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基二氢化茚

方法1

将参考制备例3合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基羰基二氢化茚(76mg，0.26mmol)溶解于甲醇，加入1N氢氧化钠水溶液(0.29ml，0.29mmol)，加热回流1小时。用水稀释反应液，用乙酸乙酯洗涤后，用饱和硫酸氢钠水溶液将水层调节为酸性，用醋酸乙酯萃取。将有机层干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到具有下述物理参数的标题化合物(58mg，0.21mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.85(2H，m)，  3.33(2H，m)，4.50(1H，br.)，4.75(1H，br.)，7.30(1H，m)，7.93  (1H，m)，7.94(1H，m)。

方法2

a)将2-氨基二氢化茚(6.0g，45mmol)溶解于干燥吡啶(7ml)中，用冰冷却的同时滴加醋酸酐(4.5ml，47.3mmol)。使反应液返回到室温，搅拌20分钟后，加入水，过滤收集析出的沉淀，得到2-乙酰氨基二氢化茚(5.6g，32mmol)。

b)在氩气流下，在用冰水冷却的无水氯化铝(3.4g，25.5mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20ml)滴加乙酰氯(1.11ml，15.5mmol)。滴加结束后，加入2-乙酰氨基二氢化茚(5.6g，32mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(40ml)。在室温下反应2.5小时后，再用冰水冷却反应液，非常小心地加入冰，用二氯甲烷萃取反应液。用1N氢氧化钾溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到具有下述物理参数的2-乙酰氨基-5-乙酰基二氢化茚(2.1g，9.8mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.95(3H，s)，2.58(3H，s)，  2.82-2.87(2H，m)，3.32-3.38(2H，m)，4.77(1H，m)，5.65(1H，br  oad)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，s  )。MS(FAB)：m/z 218(M+H)⁺。

c)将氢氧化钠(5.6g，140mmol)的水溶液(60ml)冷却至-50℃，滴加溴(2.67ml，51.7mmol)。然后加入2-乙酰氨基-5-乙酰基二氢化茚(2.1g，9.8mmol)的二氧六环溶液(70ml)，在室温下搅拌3小时。用冰水冷却反应液，加入亚硫酸氢钠分解过剩的溴。用乙醚洗涤反应液后，加入浓盐酸调节为酸性。用二氯甲烷萃取。放置有机层，过滤收集析出的沉淀，得到具有下述物理参数的2-乙酰氨基-5-羧基二氢化茚(2.0g，8.9mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.77(3H，s)，2.77-2.82(2  H，m)，3.17-3.23(2H，m)，4.76(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，  7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，s)，8.12(1H，d，J＝6.4Hz)，12.  70(1H，broad)。MS(FAB)：m/z 220(M+H)⁺。

d)将2-乙酰氨基-5-羧基二氢化茚(2.0g，8.9mmol)悬浊于水(12ml)、浓盐酸(12ml)中，加热回流7小时。用乙醚洗涤反应液后，减压蒸馏除去水，得到具有下述物理参数的2-氨基-5-羧基二氢化茚盐酸盐(1.9g，8.8mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.04(2H，m)，3.33(2H，  m)，4.03(1H，m)，7.39(1H，m)，7.80(1H，m)，7.84(1H，m)，8.29  (3H，br.)，12.82(1H，br.)。  MS(FAB)：m/z 178(M+H)⁺。

e)在室温下，将2-氨基-5-羧基二氢化茚(1.9g，8.7mmol)与1N氢氧化钠水溶液(17.4ml)、二氧六环(38ml)、水(19ml)、二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.6mmol)的混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取反应液，干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.8g，6.5mmol)。

参考制备例5. 2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基二氢化茚

a)用4-甲氧基-1-二氢茚酮(1.0g，6.2mmol)代替6-甲氧基-1-二氢茚酮，使用甲醇(20ml)、亚硝酸异戊酯(0.81ml，5.9mmol)、浓盐酸(0.25ml)，与参考制备例1中方法1的a)同样进行操作，得到具有下述物理参数的4-甲氧基-2-肟基-1-二氢茚酮(350mg，1.8mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.60(2H，s)，3.90(3H，s)，7.33(1H，m)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，12.70  (1H，br.s)。MS(FAB)：m/z 192(M+H)⁺

b)将4-甲氧基-2-肟基-1-二氢茚酮(400mg，2.1mmol)悬浊于醋酸(7.6ml)，加入钯碳(5％，200mg)、浓硫酸(0.50ml)，在氢气环境中，常压下搅拌1.5小时后，与参考制备例1中方法1的b)同样进行操作，得到2-氨基-4-甲氧基二氢化茚(290mg，1.8mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMS0-d₆)：δ2.45(2H，m)，2.98(2H，m)，3.68(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，7.09(1H，t，J＝8Hz)  MS(FAB)：m/z 164(M+H)⁺。  IR(KBr)：υ3450，2940，1590，1480，1260.1070cm^-1。

c)使用30％氢溴酸-醋酸(1.8ml)、48％氢溴酸水溶液(1.2ml)使2-氨基-4-甲氧基二氢化茚(290mg，1.8mmol)脱甲基化后，使用二氧六环(5.9ml)、水(3.0ml)、三乙胺(约0.55ml)、二碳酸二叔丁酯(420mg，1.9mmol)，与参考制备例1中方法1的c)同样进行操作，得到具有下述物理参数的标题化合物(110mg，0.45mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.39(1H，s)，2.59(1H，m)  ，2.71(1H，m)，3.04(2H，m)，4.16(1H，m)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，  6.61(1H，d，J＝7Hz)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.09(1H，br.s)，9.0  9(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 250(M+H)⁺。

参考制备例6. 2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚

a)用2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基二氢化茚(110mg，0.45mmol)代替2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基二氢化茚，使用吡啶(0.5ml)、三氟甲磺酸酐(91μl，0.54mmol)，与参考制备例2的a)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-三氟甲磺酰氧基二氢化茚(130mg，0.35mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.90(2H，m)，  3.36(2H，m)，4.52(1H，br.s)，4.72(1H，br.s)，7.08(1H，d，J＝7  Hz)，7.25(2H，m)。  MS(FAB)：m/z 382(M+H)⁺。

b)使用2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-三氟甲磺酰氧基二氢化茚(130mg，0.35mmol)、(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基硼酸(110mg)、甲苯(3.4ml)、Pd(PPh₃)₄(15mg，0.013mmol)、2M碳酸钠(0.5ml)、乙醇(1.6ml)、氯化锂(32mg，0.75mmol)，与参考制备例2的c)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(70mg，0.20mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.36(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝5Hz，16Hz)，2.93(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝7Hz，  16Hz)，3.42(1H，dd，J＝7Hz，16Hz)，4.50(1H，br.s)，4.77(1H，b  r.s)，7.05(1H，d，J＝12Hz)，7.12(1H，d，J＝12Hz)，7.18(3H，m)，  7.42(3H，m)。  MS(FAB)：m/z 349(M)⁺。

参考制备例7. 2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基羰基二氢化茚

使用参考制备例6合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚(70mg，0.20ml)、四氧化锇(on poly(4-vinylpridine)，53mg)、偏高碘酸钠(170mg，0.79mmol)、二氧六环(1.5ml)、水(0.3ml)，与参考制备例3同样进行操作，得到醛混合物(73mg)。

其次，使用醛混合物(73mg)、甲醇(3ml)、氰化钠(120mg，2.4mmol)、醋酸(44μl)、二氧化锰(800mg，9.4mmol)，与参考制备例3同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(45mg，0.15mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.84(1H，m)，  3.17(1H，m)，3.30(1H，m)，3.62(1H，m)，4.47(1H，br.s)，4.71(  1H.br.s)，7.24(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8H  z)。  MS(FAB)：m/z 292(M+H)⁺，236(M+H-56)⁺。

制备例190. 4-(2-二氢化茚基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

在氩气流下，使4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(92mg，0.50mmol)(参照J.Pharm.Soc.JAPAN，109，464(1989))和2-氨基二氢化茚(330mg，2.5mmol)在干燥乙醇(1ml)中加热回流40分钟。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(140mg，0.50mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.47(3H，s)，2.94(2H，m)，  3.50(2H，m)，5.11(1H，m)，5.65(1H，br.)，6.80(1H，s)，7.19-7  .27(4H，m)，8.47(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 282(M+H)⁺。

制备例191. 4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[3.4-d]嘧啶

在氩气流下，使4-甲硫基噻吩并[3，4-d]嘧啶(90mg，0.50mmol)(参照J.Heterocyclic Chem.，30，509(1993))和2-氨基二氢化茚(200mg，1.5mmol)在干燥乙醇(4ml)中加热回流4小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(30mg，0.11mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.02(2H，m)，3.38(2H，m)  ，4.99(1H，m)，7.17(2H，m)，7.27(2H，m)，7.74(1H，s)，8.17(1  H，s)，8.44(1H，d，J＝6Hz)，8.52(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 268(M+H)⁺。

制备例192. 4-(2-二氢化茚基氨基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶

在氩气流下，使4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(74mg，0.40mmol)和2-氨基二氢化茚(270mg，2.0mmol)在干燥乙醇(3ml)中加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(83mg，0.30mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.33(3H，s)，3.03(2H，m)  ，3.33(2H，m)，4.98(1H，m)，7.16(2H，m)，7.24(2H，m)，7.71(1  H，s)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，8.51(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 282(M+H)⁺。

制备例193. 4-(2-二氢化茚基氨基)吡咯并[2，3-d]嘧啶

在氩气流下，使4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(83mg，0.54mmol)(参照J.Chem.Soc.，131(1960)；J.Org.Chem.，26，3809(1961))和2-氨基二氢化茚(220mg，1.6mmol)在干燥乙醇(5ml)中加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(38mg，0.20mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.96(2H，m)，3.32(2H，m)   ，4.92(1H，m)，6.57(1H，m)，7.05(1H，m)，7.16(2H，m)，7.25(2   H，m)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，s)，11.4(1H，br.)。   MS(FAB)：m/z 251(M+H)⁺。

制备例194. 4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)在冰冷条件下，向醋酸酐(4.7ml)中滴加甲酸(4.7ml)后，加入2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(2.8g，16.4mmol)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入乙醚，过滤除去生成的沉淀。减压蒸馏除去乙醚，得到2-甲酰氨基噻吩-3-甲酸乙酯(3.0g，15.3mmol)。

b)将2-甲酰氨基噻吩-3-甲酸乙酯(3.0g，15.3mmol)溶解于甲酰胺(12ml)中，加入甲酸铵(3.0g，48.2mmol)，在150℃下搅拌6小时。将反应液在室温下放置一夜，过滤收集生成的晶体，得到具有下述物理参数的4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.7g，11.0mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.39(1H，d，J＝5.8Hz)，7.58(1H，d，J＝5.8Hz)，8.11(1H，s)，12.45(1H，broad)。MS(FAB)：m/z 153(M+H)⁺

c)在氧氯化磷(1.5ml)中，使4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶(300mg，2.0mmol)加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂，得到的4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶不进行精制，直接与2-氨基二氢化茚(1.1g，8.0mmol)在干燥乙醇(6ml)中，在氩气流下，加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(150mg，0.56mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.98(2H，m)，3.50(2H，m)，5.15(1H，m)，5.33(1H，br.)，7.08(1H，d，J＝6Hz)，7.21-7.29(5H  ，m)，8.54(1H，s)  MS(FAB)：m/z 268(M+H)⁺。

制备例195. 4-(2-二氢化茚基氨基)呋喃并[2，3-d]嘧啶

a)将丙二腈(0.50g，7.6mmol)、乙醇醛(0.32g，2.7mmol)、三乙胺(0.40ml，2.9mmol)悬浊于甲苯(8.7ml)，加热回流10分钟。用饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到2-氨基-3-氰基呋喃(0.27g，2.5mmol)。

b)在130℃下，将2-氨基-3-氰基呋喃(270mg，2.5mmol)，原甲酸三乙酯(1.5ml，9.0mmol)、醋酸酐(0.18ml，1.9μmol)的混合物加热回流2小时。冷却反应液，加入2-氨基二氢化茚(670mg，5.0mmol)、醋酸钠(640mg，7.8mmol)、醋酸(1.1ml，19mmol)，再在130℃下加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(44mg，0.18mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.98(2H，m)，3.47(2H，m)，  5.05(1H，m)，5.37(1H，br.)，6.63(1H，s)，7.20-7.30(4H，m)，7  .47(1H，s)，8.44(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 252(M+H)⁺。  IR(KBr)：υ3490，3250，1620，1590，1510，1480，1140cm>-1

制备例196. 4-(2-二氢化茚基氨基)吡唑并[3.4-d]嘧啶

使用4-羟基吡唑并[3，4-d]嘧啶(140mg，1.0mmol)、氧氯化磷(3.0ml)、二甲基苯胺(0.39ml，3.1μmol)，然后使用2-氨基二氢化茚(400mg，3.0mmol)，与制备例194同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(150mg，0.56mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.95(2H，m)，3.34(2H，m)，4.94(1H，m)，7.17(2H，m)，7.27(2H，m)，8.12(1H，s)，8.26(1  H，s)，8.33(1H，br.)。  MS(FAB)：m/z 252(M+H)⁺。

制备例197. 7-(2-二氢化茚基氨基)-υ-三唑并[4，5-d]嘧啶

在干燥二氧六环(7ml)中，使4，5-二氨基-6-氯嘧啶(140mg，0.97mmol)(参照J.Am.Chem.Soc.，76，6073(1954))、亚硝酸异戊酯(0.15ml，1.1mmol)加热回流1.5小时。冷却反应液，加入2-氨基二氢化茚(280mg，2.1mmol)，再加热回流1小时。将反应液在室温下放置一夜，过滤除去生成的沉淀，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，用乙醇结晶，得到具有下述物理参数的标题化合物(100mg，0.40mmol)。mp：229～231℃  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.09(2H，m)，3.25(2H，m)  ，5.02(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(2H，m)，8.39(1H，s)，9.07(1  H，br.)，15.94(1H，br.)。  MS(FAB)：m/z 253(M+H)⁺。

制备例198. 7-(2-二氢化茚基氨基)恶唑并[5，4-d]嘧啶

在干燥乙醇(2ml)中，使4-氰基-5-乙氧基亚甲基氨基恶唑(240mg，1.5mmol)(参照J.Am.Chem.Soc.，88，3829(1966)；Bull.Chem.Soc.JAPAN，43，187(1970)；Bull.Chem.Soc.JAPAN，43，3909(1970))、2-氨基二氢化茚(580mg，4.4mmol)加热回流6.5小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶4)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(56mg，0.22mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.12(2H，m)，3.30(2H，m)  ，4.97(1H，br.)，7.16(2H，m)，7.23(2H，m)，8.37(1H，br.)，8.  51(1H，br.)，8.62(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 253(M+H)⁺。

制备例199. 3-甲基-4-(2-二氢化茚基氨基)异恶唑并[5，4-d]嘧啶

在干燥乙醇(3ml)中，使4-氰基-5-乙氧基亚甲基氨基-3-氨基异恶唑(320mg，1.8mmol)  (参照J.Org.Chem.，29，2116(1964))、2-氨基二氢化茚(710mg，5.3mmol)加热回流1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(270mg，0.38mmol)。  mp：208℃  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.62(3H，s)，3.11(2H，m)  ，3.35(2H，m)，5.12(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(2H，m)，7.60(1  H，br.)，8.46(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 267(M+H)⁺。  IR(KBr)：υ3260，1590，1500，1460，1320，1250，1220cm  ^-1。

制备例200. 7-(2-二氢化茚基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶

使用7-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(50mg，0.29mmol)(参照J.Org.Chem.，26，4961(1961)；Chem.Pharm.Bull.，16，750(1968))、2-氨基二氢化茚(120mg，0.90mmol)，与制备例190同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(41mg，0.15mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.01(2H，m)，3.50(2H，m)，  5.14(1H，br.)，6.33(1H，br.)，7.19-7.28(4H，m)，8.56(1H，s)，  8.74(1H，s) 8.49(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 269(M+H)⁺。

制备例201. 2-(2-二氢化茚基氨基)-1-硫杂-2，3，5，7-四氮杂茚

使用2-氯-1-硫杂-2，3，5，7-四氮杂茚(50mg，0.29mmol)(参照J.Org.Chem.，26，4961(1961)；J.Chem.Soc.(C)1856(1967))、2-氨基二氢化茚(120mg，0.90mmol)，与制备例190同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(41mg，0.15mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.08(2H，m)，3.53(2H，m)，  5.25(1H，br.)，6.99(1H，br.)，7.22-7.30(4H，m)，8.66(1H，s)  MS(FAB)：m/z 270(M+H)⁺。

制备例202. 6-(2-二氢化茚基氨基)-7-甲基异噻唑并[3，4-d]嘧啶

在130℃下，使3-氨基-5-甲基-4-异噻唑甲腈(270mg，1.9mmol)(参照Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.，301，611(1968)；Angew.Chem.internat.Edit.，6，83(1967))、原甲酸三乙酯(1.9ml，12mmol)、醋酸酐(1.9ml，20mmol)的混合物加热回流2小时。减压浓缩反应液后，加入干燥乙醇(3ml)、2-氨基二氢化茚(780mg，5.8mmol)，再加热回流1小时。

减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(100mg，0.35mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.04(3H，s)，3.14(2H，m)，3.39(2H，m)，5.12(1H，m)，7.18(2H，m)，7.25(2H，m)，7.32(1H，br.)，8.35(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 283(M+H)⁺。

制备例203. 7-(2-二氢化茚基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶

在干燥二氯甲烷(1ml)中，使7-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(28mg，0.15mmol)(参照J.Med.Chem.，31，454(1988))、2-氨基二氢化茚(66mg，0.50mmol)、三乙胺(30μl，0.2μmol)加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(26mg，0.093mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.38(3H，s)，3.09(2H，m)  ，3.39(2H，m)，4.14(3H，s)，5.06(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(2  H，m)，8.26(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 280(M+H)⁺。

制备例204. 4-(2-二氢化茚基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶

使用4-羟基吡啶并[2，3-d]嘧啶(150mg，1.0mmol)(参照J.Am.Chem.Soc.，77，2256(1955))、氧氯化磷(1.0ml)、2-氨基二氢化茚(270mg，2.0mmol)、三乙胺(1.4ml，10mmol)、干燥二氧六环(5ml)，与制备例203同样进行操作，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(60mg，0.23mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.06(2H，m)，3.39(2H，m)，5.05(1H，m)，7.17(2H，m)，7.26(2H，m)，7.51(1H，m)，8.60(1H，br.d)，8.65(1H，s)，8.80(1H，m)，8.98(1H，m)。MS(FAB)：m/z 293(M+H)⁺。

制备例205. 4-〔N-(2-二氢化茚基)-N-甲基氨基〕-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

将上述制备例190的化合物4-(2-二氢化茚基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(29mg，0.10mmol)溶解于干燥二甲基甲酰胺(0.5ml)中，加入氢化钠(4.4mg，0.11mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应混合物中加入碘代甲烷(7.0μl，0.11mmol)，再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层。

减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(20mg，0.070mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.60(3H，s)，2.87(3H，s)，3.13(2H，m)，3.31(2H，m)，4.87(1H，m)，6.98(1H，s)，7.17(2H，m)，7.23(2H，m)，8.59(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 296(M+H)⁺。

制备例206. 4-(2-三氢化茚基氨基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶

使用4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(50mg，0.20mmol)、2-氨基二氢化茚(110mg，0.80mmol)，与制备例190同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(67mg，0.20mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.54(2H，m)，3.27(2H，m)，4.92(1H，m)，5.18(1H，br.)，7.03(1H，s)，7.15(4H，m)，7.21-7.35(5H，m)，8.53(1H，s)。MS(FAB)：m/z 344(M+H)⁺。

制备例207. 4-(2-二氢化茚基氨基)-5-(2-噻吩基)噻吩并[2.3-d]嘧啶

使用4-氯-5-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(50mg，0.20mmol)、2-氨基二氢化茚(110mg，0.80mmol)，与制备例190同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(70mg，0.20mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.66(2H，m)，3.34(2H，m)，5.00(1H，m)，5.77(1H，br.)，6.85(1H，m)，6.89(1H，m)，7.18(4H，m)，7.22(1H，s)，7.29(1H，m)，8.55(1H，s)。MS(FAB)：m/z 350(M+H)⁺。

制备例208. 5-(2-呋喃基)-4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)在180℃下，在甲酰胺(4ml)中，将2-氨基-4-(2-呋喃基)噻吩-3-甲酸乙酯(500mg，2.1mmol)搅拌3小时。冷却反应液，过滤收集得到的沉淀，得到具有下述物理参数的5-(2-呋喃基)-4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶(330mg，1.5mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.56(1H，m)，7.56(1H，d，  J＝3Hz)，7.72(2H，m)，8.14(1H，s)，12.52(1H，br.d)。

b)在氧氯化磷(2.0ml)中，使5-(2-呋喃基)-4-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶(180mg，0.80mmol)加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的标题化合物(130mg，0.39mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.86(2H，m)，3.43(2H，m)，5.14(1H，m)，6.40(1H，m)，6.44(1H，m)，6.79(1H，br.)，7.09(1H，m)，7.20-7.30(4H，m)，8.53(1H，s)。MS(FAB)：m/z 334(M+H)⁺。

制备例209. 4-(2-二氢化茚基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)使用2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(500mg，2.5mmol)、甲酰胺(5ml)，与制备例208的a)同样进行操作，得到具有下述物理参数的4-羟基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(380mg，2.1mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，7.98(1H，s)，12.17(1H，br.s)

b)使用4-羟基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(180mg，1.0mmol)、氧氯化磷(1.0ml)、2-氨基二氢化茚(270mg，2.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)、干燥乙醇(5ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(190mg，0.64mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.32(3H，s)，2.38(3H，s)，  2.93(2H，m)，3.50(2H，m)，5.09(1H，m)，5.62(1H，br.d)，7.20(  2H，m)，7.26(2H，m)，8.42(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 296(M+H)⁺。

制备例210. 4-(2-二氢化茚基氨基)-5-〔6-(3-甲基吡啶基)〕噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)使用2-氨基-5-〔6-(3-甲基吡啶基)〕噻吩-3-甲酸乙酯(520mg，2.0mmol)、甲酰胺(4ml)，与制备例208的a)同样进行操作，得到具有下述物理参数的4-羟基-5-〔6-(3-甲基吡啶基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(330mg，1.4mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.61  (1H，s)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，s)，8.59(1H，s)，12.48  (1H，br.s)

b)使用4-羟基-5-〔6-(3-甲基吡啶基)〕噻吩并[2，3-d]嘧啶(240mg，1.0mmol)、氧氯化磷(3.0ml)、2-氨基二氢化茚(270mg，2.0mmol)、三乙胺(2.8ml，20mmol)、干燥乙醇(6ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(140mg，0.38mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.57(3H，s)，2.60(2H，m)，3.29(2H，m)，4.97(2H，m)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.15-7.20(4H，m)，7.35(1H，m)，8.52(1H，m)，8.54(1H，s)。MS(FAB)：m/z 359(M+H)⁺。

制备例211. 4-(2-二氢化茚基氨基)-5-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)使用2-氨基-4-异丙基噻吩-3-甲酸乙酯(800mg，3.8mmol)、甲酰胺(5ml)，与制备例208的a)同样进行操作，得到具有下述物理参数的4-羟基-5-异丙基噻吩[2，3-d]嘧啶(330mg，1.7mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMS0-d₆)：δ1.33(6H，d，J＝7Hz)，3.75(1H，m)，6.95(1H，s)，8.00(1H，s)，11.43(1H，br.s)。

b)使用4-羟基-5-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶(200mg，1.03mmol)，氧氯化磷(1.0ml)、2-氨基二氢化茚盐酸盐(200mg，1.2mmol)、三乙胺(1.0ml，7.2mmol)、干燥乙醇(5ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(190mg，0.64mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.96(3 H，m)，3.50(2H，dd，J＝7Hz，16Hz)，5.16(1H，m)，5.63(1H，br.d )，6.87(1H，s)，7.20(2H，m)，7.26(2H，m)，8.49(1H，s)。 MS(FAB)：m/z 310(M+H)⁺。

制备例212. 4-(5-甲氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

使用上述参考制备例1的b)合成的2-氨基-5-甲氧基二氢化茚(90mg)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(90mg，0.50mmol)、三乙胺(0.23ml，1.7mmol)、乙醇(1ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(20mg，0.064mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.47(3H，s)，2.88(2H，m)，  3.45(2H，m)，3.80(3H，s)，5.10(1H，m)，5.13(1H，br.d)，6.76(  1H，m)，6.80(2H，m)，8.47(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 312(M+H)⁺。

制备例213. 4-(5-羟基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

在上述参考制备例1合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基二氢化茚(130mg，0.50mmol)中加入4N盐酸-二氧六环(2.3ml)、醋酸(6.9ml)，在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，得到2-氨基-5-羟基二氢化茚盐酸盐的粗产物。

将其溶解于乙醇(3ml)，使用三乙胺(0.14ml，1.0mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(83mg，0.60mmol)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(17mg，0.057mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.56(3H，s)，2.94(2H，m)，3.22(2H，m)，4.97(1H，m)，6.55(2H，m)，6.63(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，8.35(1H，s)，9.06(1H，s)。MS(FAB)：m/z 298(M+H)⁺。IR(KBr)：υ3470，1580，1500cm^-1。

制备例214. 4-(5-苯氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)将参考制备例1合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基二氢化茚(100mg，0.40mmol)溶解于丙酮(2ml)，加入碳酸钾(58mg，0.45mml)、苯甲基溴(48μl，0.40mmol)，加热回流3小时。用乙醚萃取反应液，干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到具有下述物理参数的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-苯氧基二氢化茚(120mg，0.36mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.44(9H，s)，2.72(2H，m)，3.22(2H，m)，4.48(1H，m)，4.74(1H，m)，5.04(2H，s)，6.79(1H，m)，6.84(1H，m)，7.09(1H，m)，7.29-7.43(5H，m)。MS(FAB)：m/z 340(M+H)⁺。

b)使用2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-苯氧基二氢化茚(120mg，0.36mmol)、4N盐酸-二氧六环(1.7ml)、醋酸(5.1ml)，与制备例213同样进行操作，得到具有下述物理参数的2-氨基-5-苯氧基二氢化茚盐酸盐(99mg，0.36mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.88(2H，m)，3.21(2H，m)，3.98(1H，m)，5.08(1H，m)，6.84(1H，m)，6.63(1H，s)，6.95(1H，m)，7.16(1H，m)，7.32-7.43(5H，m)，8.09(2H，br.)。MS(FAB)：m/z 240(M+H)⁺。

c)使用2-氨基-5-苯氧基二氢化茚盐酸盐(99mg，0.36mmol)、乙醇(3ml)、三乙胺(92μl，0.66mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(61mg，0.33mmol)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(51mg，0.13mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.47(3H，s)，2.87(2H，m)，3.45(2H，m)，5.05(2H，s)，5.11(1H，m)，5.63(1H，br.d)，6.82(2H，m)，6.89(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.32-7.44(5H，m)，8.47(1H，s)。MS(FAB)：m/z 388(M+H)⁺。IR(KBr)：υ3460，1570，1500，1450，1240，1010cm^-1。

制备例215. 4-〔5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚-2-基〕氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)使用参考制备例2合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚(20mg，0.060mmol)、4N盐酸-二氧六环(2.0ml)、醋酸(6.0ml)，与制备例213同样进行操作，得到具有下述物理参数的2-氨基-5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚盐酸盐(16mg，0.06mmol)。  ¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ2.33(3H，s)，3.02(2H，m)，3.40(2H，m)，4.10(1H，m)，7.10-7.17(4H，m)，7.27(1H，m)，7.42(3H，m)，7.49(1H，m)。

b)使用2-氨基-5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚盐酸盐(16mg，0.06mmol)、乙醇(0.6ml)、三乙胺(50μl，0.36mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(11mg，0.060mmol)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(14mg，0.035mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.36(3H，s)，2.47(3H，s)， 2.93(2H，m)，3.51(2H，m)，5.13(1H，m)，5.63(1H，br.d)，6.80( 1H，s)，7.06(2H，s)，7.16(2H，m)，7.23(1H，m)，7.34(1H，m)， 7.41(3H，m)，8.48(1H，s)。 MS(FAB)：m/z 398(M+H)⁺。

IR(KBr)：υ1570，1500cm^-1。

制备例216. 4-(5-甲氧基羰基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

使用上述参考制备例3合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基羰基二氢化茚(60mg，0.21mmol)、4N盐酸-二氧六环(1.0ml)、醋酸(3.0ml)，然后使用乙醇(1ml)、三乙胺(88μl，0.63mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(39mg，0.21mmol)，与制备例213同样进行操作，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(32mg，0.094mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.47(3H，s)，2.98(2H，m)，  3.54(2H，m)，3.91(3H，s)，5.15(1H，m)，5.60(1H，br.d)，6.82(  1H，s)，7.32(2H，m)，7.91(1H，m)，7.94(1H，m)，8.48(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 340(M+H)⁺。  IR(KBr)：υ1720，1570，1500，1270cm^-1。

制备例217. 4-(5-羧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶钠盐

将上述制备例216合成的4-(5-甲氧基羰基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(27mg，0.08mmol)、甲醇(1ml)、1N氢氧化钠水溶液(88μl)加热回流7小时。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙酸乙酯，过滤收集生成的沉淀，得到具有下述物理参数的标题化合物(25mg，0.072mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.57(3H，s)，3.03(2H，m)  ，3.34(2H，m)，5.01(1H，m)，6.58(1H，br.d)，7.08(1H，m)，7.1  5(1H，s)，7.68(1H，m)，7.71(1H，m)，8.37(1H，s)。  MS(FAB)：m/z 326(M+H)⁺，348(M+Na)⁺。  IR(KBr)：υ3450，1570，1550，1500，1430，1400cm^-1。

制备例218. N-丙基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺

a)室温下，在二氯甲烷(0.25ml)中，将参考制备例4合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基二氢化茚(30mg，0.11mmol)、正丙胺(20μl，0.24mmol)、三乙胺(0.20ml，1.4mmol)、丙磺酸酐(0.3ml)(参照特开昭55-100346号公报)、二甲氨基吡啶(催化剂量)搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应液，依次用饱和硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。

减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶7)精制，得到具有下述物理参数的N-丙基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-二氢化茚甲酰胺(22mg，0.070mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.99(3H，t，J＝8Hz)，1.45(9H，s)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，2.81(2H，dd，J＝5Hz，16Hz)，3.31(2H，dd，J＝7Hz，16Hz)，3.41(2H，q，J＝6Hz)，4.50(1H，br.s)，4.70(1H，br.s)，6.07(1H，br.s)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d， J＝8Hz)，7.62(1H，s)。MS(FAB)：m/z 319(M+H)⁺。IR(KBr)：υ1690，1640，1540，1170cm^-1。

b)使用N-丙基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-二氢化茚甲酰胺(22mg，0.070mmol)、4N盐酸-二氧六环(2ml)、醋酸(6.0ml)，与制备例213同样进行操作，得到N-丙基-2-氨基-5-二氢化茚甲酰胺盐酸盐。其次，使用乙醇(1ml)、三乙胺(0.50ml，3.6mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(18mg，1.0mmol)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(12mg，0.033mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.70(2H，m)，2.46(3H，d，J＝1Hz)，2.97(2H，dd，J＝5Hz，16Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.52(2H，dd，J＝7Hz，16Hz)，5.12(1H，m)，5.60(1H，br.d)，6.10(1H，br.s)，6.84(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，s)，8.47(1H，s)。MS(FAB)：m/z 367(M+H)⁺。IR(KBr)：υ1650，1570，1490cm^-1。

制备例219. N-苯基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺

a)使用参考制备例4合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基二氢化茚(30mg，0.11mmol)、苯胺(21μl，0.23mmol)、三乙胺(0.20ml，1.4mmol)、丙磺酸酐(0.3ml)、二甲氨基吡啶(催化剂量)、二氯甲烷(0.25ml)，与制备例218的a)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～7∶3)精制，得到具有下述物理参数的N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-二氢化茚甲酰胺(27mg，0.077mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.46(9H，s)，2.85(2H，dd，J＝5Hz，16Hz)，3.31(2H，dd，J＝7Hz，16Hz)，4.40(1H，m)，4.50(1H，br.s)，4.75(1H，br.s)，7.14(1H，t，J＝7Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，s)，7.81(1H，s)。MS(FAB)：m/z 353(M+H)⁺。IR(KBr)：υ1680，1540，1170cm^-1。

b)使用N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-二氢化茚甲酰胺(27mg，0.077mmol)、4N盐酸-二氧六环(2.0ml)、醋酸(6.0ml)，与制备例213同样进行操作，得到N-苯基-2-氨基-5-二氢化茚甲酰胺盐酸盐。其次，使用乙醇(1ml)、三乙胺(0.50ml，3.6mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(18mg，1.0mmol)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(8mg，0.020mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃-MeOH-d₄)：δ2.50(3H，s)，3.03(2H，br.d，J＝6Hz)，3.57(2H，dd，J＝7Hz，16Hz)，5.10(1H，br.s)，6.87(1H，s)，7.15(1H，t，J＝7Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.75(1H.d，J＝8Hz)，7.82(1H，s)，8.43(1H，s)。

MS(FAB)：m/z 401(M+H)⁺。

IR(KBr)：υ1640，1560，1500，1370cm^-1。

制备例220. N-苯甲基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺

a)使用2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基二氢化茚(400mg，1.44mmol)、苯甲胺(0.24ml，2.2mmol)、三乙胺(1.4ml，10mmol)、丙磺酸酐(2.1ml)、二甲氨基吡啶(催化剂量)、二氯甲烷(12ml)，与制备例218的a)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制，得到具有下述物理参数的N-苯甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-二氢化茚甲酰胺(460mg，1.25mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.44(9H，s)，2.80(2H，dd，J＝4Hz，16Hz)，3.27(2H，dd，J＝3Hz，12Hz)，4.50(1H，br.s)，4.64(2H，d，J＝5Hz)，4.70(1H，br.s)，6.34(1H，br.s)，7.30(6H，m)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，s)IR(KBr)：υ3300，1690，1640，1540，1280，1170cm^-1。

b)使用N-苯甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-二氢化茚甲酰胺(820mg，2.2mmol)、4N盐酸-二氧六环(10ml)、醋酸(30ml)，与制备例213同样进行操作，得到具有下述物理参数的N-苯甲基-2-氨基-5-二氢化茚甲酰胺盐酸盐(660mg，2.2mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.01(2H，dd，J＝5Hz，17Hz)，3.32(2H，dd，J＝8Hz，17Hz)，4.03(1H，m)，4.48(2H，d J＝6Hz)，7.23-7.32(5H，m)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，s)，8.17(3H，br.)，8.96(1H，m)。

c)使用N-苯甲基-2-氨基-5-二氢化茚甲酰胺盐酸盐(660mg，2.2mmol)、乙醇(19ml)、三乙胺(0.94ml，6.7mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(410mg，2.2mmol)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制，用乙醚洗涤得到的固体，得到具有下述物理参数的标题化合物(580mg，1.4mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.57(3H，s)，3.11(2H，dd ，J＝7Hz，16Hz)，3.42(2H，dd，J＝8Hz，10Hz)，4.47(2H，d，J＝6Hz )，5.05(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7Hz)，7.15(1H，s)，7.23(1H，m) ，7.31(4H，m)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，s)，8.37(1H，s)， 8.92(1H，m)。 MS(FAB)：m/z 415(M+H)⁺。 IR(KBr)：υ1650，1570，1500cm^-1。

制备例221. 2-〔5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基〕氨基二氢化茚-5-甲酸吗啉酰胺

a)使用2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基二氢化茚(1.01g，3.6mmol)、吗啉(0.48ml，5.5mmol)、三乙胺(3.6ml，26mmol)、丙磺酸酐(5.3ml)、二甲氨基吡啶(催化剂量)、二氯甲烷(27ml)，与制备例218的a)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制，得到具有下述物理参数的2-(叔丁氧基羰基氨基)二氢化茚-5-甲酸吗啉酰胺(1.0g，2.9mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.79(2H，dd，J＝3Hz，16Hz)，3.27(2H，dd，J＝7Hz，16Hz)，3.70(8H，br.s)，4.40(1H，br.s)，4.70(1H，br.s)，7.25(3H，m)。IR(KBr)：υ3320，2970，1710，1620，1520，1430，1270，1170，1110cm^-1。

b)使用2-(叔丁氧基羰基氨基)二氢化茚-5-甲酸吗啉酰胺(1.0g，2.7mmol)、4N盐酸-二氧六环(12ml)、醋酸(36ml)，与制备例213同样进行操作，得到具有下述物理参数的2-氨基二氢化茚-5-甲酸吗啉酰胺盐酸盐(750mg，2.7mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.99(2H，m)，3.29(2H，m) ，3.59(8H，br.s)，4.02(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.33(3H， m)，8.20(3H，br.s)

c)使用2-氨基二氢化茚-5-甲酸吗啉酰胺盐酸盐(750mg，2.7mmol)、乙醇(23ml)、三乙胺(1.1ml，8.2mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(500mg，2.7mmol)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(680mg，1.7mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.49(3H，s)，2.96(2H，dd，J＝5Hz，16Hz)，3.54(2H，dd，J＝7Hz，16Hz)，3.70(8H，br.s)，5.10(1H，m)，5.60(1H，d，J＝6Hz)，7.25(3H，m)，8.41(1H，s)。MS(FAB)：m/z 395(M+H)⁺。IR(KBr)：υ1570，1500，1110cm^-1。

制备例222. 4-(4-甲氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

使用参考制备例5的b)合成的2-氨基-4-甲氧基二氢化茚(27mg，0.17mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(31mg，0.17mmol)、三乙胺(71μl，0.51mmol)、乙醇(1.5ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(50mg，0.16mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.48(3H，s)，2.91(2H，m)，3.49(2H，m)，5.10(1H，m)，5.63(1H，br.d)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，m)，6.87(1H，d，J＝7Hz)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，8.47(1H，s)。MS(FAB)：m/z 312(M+H)⁺。IR(KBr)：υ3470，1570，1490，1260，1070cm^-1。

制备例223. 4-(4-甲氧基羰基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

使用参考制备例7合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基羰基二氢化茚(45mg，0.15mmol)、4N盐酸-二氧六环(0.7ml)、醋酸(2.1ml)，与制备例213同样进行操作，得到2-氨基-4-甲氧基羰基二氢化茚盐酸盐。其次，使用2-氨基-4-甲氧基羰基二氢化茚盐酸盐、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(28mg，0.15mmol)、三乙胺(63μl，0.45mmol)、乙醇(1ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(15mg，0.044mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.49(3H，s)，2.97(1H，dd，  J＝5Hz，16Hz)，3.33(1H，dd，J＝5Hz，18Hz)，3.56(1H，dd，J＝7Hz，  16Hz)，3.86(1H，dd，J＝7Hz，18Hz)，3.91(3H，s)，5.11(1H，m)，  5.61(1H，br.d)，6.81(1H，s)，7.28(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.48(1H，s)。MS(FAB)：m/z 340(M+H)⁺。IR(KBr)：υ3430，1700，1570，1490，1300cm^-1。

制备例224. 4-(5-乙酰氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)将参考制备例1合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基二氢化茚(100mg，0.40mmol)溶解于干燥二氯甲烷(2ml)中，加入吡啶(0.19ml，2.3mmol)、醋酸酐(0.11ml，1.2mmol)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入乙醚，依次用饱和硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。

减压蒸馏除去溶剂，得到具有下述物理参数的5-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)二氢化茚(120mg，0.40mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.28(3H，s)，  2.77(2H，m)，3.26(2H，m)，4.47(1H，m)，4.75(1H，m)，6.86(1H，  d，J＝8Hz)，6.93(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)。  MS(FAB)：m/z 292(M+H)⁺，236(M+H-56)⁺。

b)使用5-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)二氢化茚(120mg，0.40mmol)、4N盐酸-二氧六环(2ml)、醋酸(6ml)，与制备例213同样进行操作，得到具有下述物理参数的5-乙酰氧基-2-氨基二氢化茚盐酸盐(86mg，0.38mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.25(3H，s)，2.95(2H，m)，3.27(2H，m)，4.02(1H，m)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.03(1H，s)，  7.29(1H，d，J＝8Hz)，8.17(3H，br.s)。

c)使用5-乙酰氧基-2-氨基二氢化茚盐酸盐(86mg，0.38mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(76mg，0.41mmol)、三乙胺(0.23ml，1.6mmol)、乙醇(6ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(34mg，0.10mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.29(3H，s)，2.49(3H，s)，2.92(2H，ml)，3.50(2H，m)，5.13(1H，m)，5.62(1H，br.d)，6.81(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，6.98(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，8.47(1H，s)。

MS(FAB)：m/z 340(M+H)⁺。

制备例225. 4-(5-苯甲酰氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

a)将参考制备例1合成的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基二氢化茚(100mg，0.40mmol)溶解于干燥二氯甲烷(2ml)中，加入吡啶(0.15ml，1.8mmol)、苯甲酰氯(0.14ml，1.1mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，加入乙醚，依次用饱和硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。

减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到具有下述物理参数的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-苯甲酰氧基二氢化茚(130mg，0.37mmol)。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(9H，s)，2.80(2H，m)，3.29(2H，m)，4.50(1H，m)，4.78(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.07(1H，s)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，t，J＝7Hz)，8.20(2H，d，J＝7Hz)。MS(FAB)：m/z 354(M+H)⁺，298(M+H-56)⁺。

b)使用5-苯甲酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)二氢化茚(130mg，0.37mmol)、4N盐酸-二氧六环(2ml)、醋酸(6ml)，与制备例213同样进行操作，得到具有下述物理参数的5-苯甲酰氧基-2-氨基二氢化茚盐酸盐(67mg，0.35mmol)。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.00(2H，m)，3.31(2H，m)，4.06(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.21(1H，d，J＝2Hz)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，t，J＝8Hz)，7.56(1H，t，J＝7Hz)，8.12(2H，d，J＝7Hz)，8.20(3H，br.s)。

c)使用5-苯甲酰氧基-2-氨基二氢化茚盐酸盐(67mg，0.35mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(68mg，0.37mmol)、三乙胺(0.52ml，3.7mmol)、乙醇(6ml)，与制备例208的b)同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(70mg，0.17mmol)。  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.51(3H，s)，2.96(2H，m)，3.53(2H，m)，5.17(1H，m)，5.65(1H，br.d)，6.82(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.13(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，t，J＝8Hz)，8.20(2H，d，J＝8Hz).8.48(1 H，s)。 MS(FAB)：m/z 402(M+H)⁺。

制备例226. 6-(2-二氢化茚基氨基)嘌呤

使用6-氯嘌呤(150mg，1.0mmol)、2-氨基二氢化茚(200mg，1.5mmol)、乙醇(6ml)，与制备例190同样进行操作，用乙醇使得到的沉淀结晶，得到具有下述物理参数的标题化合物(100mg，0.40mmol)。mp：300℃以上  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.03(2H，m)，3.27(2H，m)  ，5.00(1H，m)，7.16(2H，m)，7.23(2H，m)，7.79(1H，br.s)，8.0  9(1H，br.s)，8.21(1H，br.s)，13.0(1H，br.)。  MS(FAB)：m/z 252(M+H)⁺。

制备例227. 4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶

a)将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(1.6g，10mmol)加入到甲酰胺(3.4ml)中，在200℃下搅拌2小时。使反应液恢复到室温，加入水，用氯仿萃取。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤得到的固体，得到具有下述物理参数的4-羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg，0.39mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.40(1H，m)，8.14(1H，s)，8.18(1H，m)，12.47(1H，broad)

b)使用4-羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg，0.39mmol)、氧氯化磷(0.6ml)，然后使用2-氨基二氢化茚(210mg，1.56mmol)，与制备例194同样进行操作，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到具有下述物理参数的标题化合物(30mg，0.11mmol)。  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.02(2H，dd，J＝6Hz，16Hz)，3.32(2H，m)，4.98(1H，m)，7.16(2H，m)，7.25(2H，m)，7.37(1H，d，J＝5Hz)，8.08(1H，m)，8.09(1H，d，J＝5Hz)，8.48(1H，s)  MS(FAB)：m/z 268(M+H)⁺。

实施例1.被测化合物的NF-κB抑制作用的研究

在已知通过细胞因子表达hi NOS的来源于人肺癌的株细胞A549细胞(ATCC目录编号：CCL185)中，使用Lipofect AMINE(LifeTecholiental公司，东京)，按照常规方法，同时转染通过NF-κB结合序列控制的荧光素酶质粒pNFκB-Luc(Stratagine公司，美国)和pSV2neo(CloneTech公司，美国)，在培养基中添加G418硫酸盐(1mg/ml，Life Techoliental公司)，选择稳定引入了pNFκB-Luc的细胞A549/NF-κBLuc。

用IL-1β(1ng/ml)或TNF-α(500ng/ml)刺激A549/NF-κBluc4小时的场合，可知制备例4得到的化合物浓度依存地抑制通过NF-κB活化控制的荧光素酶活性(图1)。使用荧光素酶分析系统(Promega公司，美国)测定荧光素酶活性。制备例得到的化合物的IC50值如表1所示。

表1

实施例2. NF-κB抑制剂对小鼠心肌炎模型中存活率的改善效果(1)

按照已知方法(Shioi T，et al.(1997)J Mol Cell Cardiol 29，2327-2334)，采用下述方法，制作病毒性心肌炎小鼠。接种用EMC病毒是使用M变种(由American Type Culture Collection购得)，用Eagle MEM培养基(日水制药株式会社)配制成100pfu/ml后使用。将4周龄DBA/2雄性小鼠分成2组，将EMC病毒10pfu/只接种到腹腔内。接种3小时后，对于各组在下述条件下连续14日腹腔投给被测化合物。

被测化合物溶解于0.5％阿拉伯胶水溶液中(3mg/ml)使用。在本实施例中，制备例4的化合物作为NF-κB抑制剂用于试验。

试验组(n＝10)以30mg/kg体重投给NF-κB抑制剂(制

备例4)

对照组(n＝10)0.5％阿拉伯胶水溶液

结果，如图2所示，NF-κB抑制剂(制备例4的化合物)可以改善存活率。

实施例3. NF-κB抑制剂对小鼠心肌炎模型中存活率的改善效果(2)

采用与实施例2相同的方法，使用制备例7的化合物作为NF-κB抑制剂，进行以下3组试验。被测化合物溶解于10％二甲基亚砜水溶液(DMSO)中(试验组1：0.3mg/ml、试验组2：3mg/ml)使用。存活率采用Kaplan-Meier法进行显著性差异检验，p＜0.05时判定具有统计学上的显著差异。

试验组1(n＝21)以3mg/kg体重投给NF-κB抑制剂(制

备例7)

试验组2(n＝21)以30mg/kg体重投给NF-κB抑制剂(制

备例7)

对照组(n＝20)10％DMSO

结果，如图3所示，NF-κB抑制剂(制备例7的化合物)在3mg/kg、30mg/kg任何一种情况下，均可显著改善存活率。

实施例4. NF-κB抑制剂对小鼠心肌炎模型中存活率的改善效果(3)

采用与实施例2相同的方法，给4周龄DBA/2雄性小鼠接种EMC病毒，接种2小时后，在下述条件下连续14日给各组口服被测化合物。

被测化合物溶解于10％磺丁基环糊精水溶液中(3mg/ml)使用。本实施例中，制备例44的化合物作为NF-κB抑制剂用于试验。

试验组(n＝20)以30mg/kg体重投给NF-κB抑制剂(制

备例44)

对照组(n＝20)10％磺丁基环糊精水溶液

结果，如图4所示，口服给药的NF-κB抑制剂(制备例44的化合物)可以改善存活率。

实施例5. NF-κB抑制剂对小鼠心肌炎模型中心脏坏死、炎症细胞浸润的抑制作用

采用与实施例2同样的方法制成小鼠心肌炎模型，采用与实施例3同样的方法以30mg/kg体重投给NF-κB抑制剂(制备例7的化合物)，从生存到第7天、第8天的小鼠(n＝10)摘除心脏，用磷酸钠缓冲化生理盐水脱血洗涤。之后，用10％福尔马林固定组织，制作石蜡包埋切片标本。用苏木精曙红将标本染色，讨论病理组织学表象。

将显微镜下左室短轴剖面像中心肌坏死像或炎症细胞浸润像所占的比例分成0(没有损伤)、1(低于25％)、2(25％以上，低于50％)、3(50％以上，低于75％)、4(75％以上)，由二名观测者分别进行观测，将二者的评价平均作为一个个体的评价。得到的分值通过采用Bonpherony的多重比较法的方差分析(ANOVA)法进行显著差异检验，p＜0.05时判定具有统计学上的显著差异。

试验组(n＝10)以30mg/kg体重投给NF-κB抑制剂(制

备例7)

对照组(n＝10)10％DMSO

结果，如图5所示，投给NF-κB抑制剂(制备例7)的组与对照组相比，心肌炎中的特征性表象炎症细胞的浸润以及心肌坏死均得到了显著抑制，从病理表象来看本化合物也显示出了显著的改善效果。

实施例6. NF-κB抑制剂对小鼠心肌炎模型中炎症性蛋白质表达的抑制作用

采用与实施例3同样的方法，给4周龄DBA/2雄性小鼠接种EMC病毒，接种2小时后连续5日在腹腔内投给溶解于10％DMSO的制备例7化合物或者10％DMSO。病毒感染第5天从制备例7化合物给药组、10％DMSO给药组和非感染组的小鼠摘除心脏，使用ISOGEN(和光纯药工业株式会社)提取RNA后，按照SuperScript PreamplificationSystem(Life Techoliental公司)的方法，得到cDNA。将本cDNA铸型，采用TaqMan PCR法定量TNF-α、IL-1β、iNOS的mRNA水平。按照PCR定量系统(PE Biosystem Sugiapane株式会社)的草案，使用PRISM7700(PE Biosystem Sugiapane株式会社)进行检测。检测中使用下述引物、TaqMan探针。

TNF-α

Forward：CAT CTT CTC AAA ATT CGA GTG ACA A(序列号：1)

Reverse：TGG GAG TAG ACA AGG TAC AAC CC(序列号：2)

Probe：CAC GTC GTA GCA AAC CAC CAA GTG GA(序列号：3)

IL-1β

Forward：CAA CCA ACA AGT GAT ATT CTC CAT G(序列号：4)

Reverse：GAT CCA CAC TCT CCA GCT GCA(序列号：5)

Probe：CTG TGT AAT GAA AGA CGG CAC ACC CAC C(序列号：6)

i NOS

Forward：CAG CTG GGC TGT ACA AAC CTT(序列号：7)

Reverse：CAT TGG AAG TGA AGC GTT TCG(序列号：8)

Probe：CGG GCA GCC TGT GAG ACC TTT GA(序列号：9)

通过甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)基因的表达量补正各试样的RNA量。

非感染组(n＝3)              未给药

感染组(对照)(n＝10)         10％DMSO

感染组(投给制备例7)(n＝10)  以30mg/kg体重投给NF

                            -κB抑制剂(制备例7)

如图6所示，投给具有NF-κB抑制作用的制备例7所得化合物的感染组(投给制备例7)相对于感染组(对照)可以在mRNA水平显著抑制TNF-α、IL-1β、iNOS的表达。表明NF-κB抑制剂可以抑制引起心肌炎、扩张型心肌病和心衰的TNF-α、IL-1β、iNOS等炎症性蛋白质的表达，作为心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药是有用的。

工业实用性

具有NF-κB抑制作用的物质对于预防或治疗心肌炎、扩张型心肌病、心衰是有用的。

序列表<110>SUNTORY LIMITED<120>以NF-kappa B抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张性心肌病和心衰的预防和

治疗药<130>H820<150>JP 11-264682<151>1999-09-17<160>9<210>1<211>25<212>DNA<213>人工序列<220><223>TNF-alpha正向引物<400>1catcttctca aaattcgagt gacaa                               25<210>2<211>23<212>DNA<213>人工序列<220><223>TNF-alpha反向引物<400>2tgggagtaga caaggtacaa ccc                                 23<210>3<211>26<212>DNA<213>人工序列<220><223>TNF-alpha探针<400>3caacgtcgtag caaaccacca agtgga                             26<210>4<211>25<212>DNA<213>人工序列<220><223>IL-1β正向引物<400>4cassava gtgatattct ccatg                                  25<210>5<211>21<212>DNA<213>人工序列<220><223>IL-1β反向引物<400>5gatccacact ctccagctgc a                                   21<210>6<211>28<212>DNA<213>人工序列<220><223>IL-1β探针<400>6ctgtgtaatg aaagacggca cacccacc                            28<210>7<211>21<212>DNA<213>人工序列<220><223>iNOS正向引物<400>7cagctgggct gtacaaacctt                                    21<210>8<211>21<212>DNA<213>人工序列<220><223>iNOS反向引物<400>8cattggaagt gaagcgtttc g                               21<210>9<211>23<212>DNA<213>人工序列<220><223>iNOS探针<400>9cgggcagcct gtgagacctt tga                             23