含汉防己甲素的用于防治角膜混浊的眼用药物组合物

发明领域

本发明涉及汉防己甲素在制备用于预防或治疗角膜混浊(Haze)的药物方面的用途，以及一种用于预防或治疗角膜混浊的含汉防己甲素的药物组合物。

发明背景

屈光手术是矫正屈光不正的常用方法，在众多的手术方式中，准分子激光角膜切削术(photorefractive keratectomy，PRK)的出现是屈光手术的一项重大突破，唤起越来越多的人对角膜屈光手术的兴趣，并且多年来大量临床资料证实，其准确性、预测性好，是一种安全有效的手术方法。然而，该手术仍存在一些难以克服的问题，其中最主要的是术后出现角膜混浊^[1]，影响手术疗效，从而限制了该手术的运用。

到目前为止，角膜混浊的发生主要报道有如下机制。

炎症反应：准分子激光的光切削作用引起由炎症反应介导的细胞和组织损伤。只有当创伤发生时，创伤的刺激使细胞膜紊乱，磷脂酶A₂活化，在磷脂酶A₂的作用下，花生四烯酸即从细胞膜磷脂中释放出来。花生四烯酸在环氧酶的催化下形成环内过氧化物，再通过异构酶的作用转化成前列腺素、前列环素和血栓素A₂。研究发现，PRK术后角膜基质浅层多形核白细胞增多，炎症介质PGE₂、组织胺等含量增高^[2]；O′Brien^[3]等以大鼠PRK为模型也观察了术后早期阶段的角膜炎症反应，发现角膜缘处仅有少量巨噬细胞和Langerhans细胞，而在术后36h这种炎症细胞增加了2倍，说明炎症反应也参与切削区基质的愈合过程，可能与PRK术后角膜混浊的形成有密切关系。

细胞凋亡：许多实验发现，在鼠、家兔和灵长类动物眼模型上，角膜上皮的机械性损伤可引起角膜表层基质细胞的消失，其机制就是角膜表层基质细胞凋亡。由于角膜基质细胞凋亡是继上皮损伤后所观察到的基质中的最早变化，Wilson提出^[4]基质细胞凋亡是角膜损伤修复反应的启动因素，即前基质细胞凋亡可激活末凋亡基质细胞的增生，启动损伤修复机制。Helena^[5]通过TUNEL、电镜及电泳技术发现，在兔角膜上皮擦伤后即刻观察到前基质细胞发生具有凋亡特征的改变，4h左右达到高峰，凋亡的基质细胞可在几天内由后层及周围的基质细胞通过增生和迁移来代偿.活化的基质细胞产生大量排列紊乱的胶原和其他细胞外基质成分，同时表达大量肝细胞生长因子及其他生长因子，后者刺激角膜上皮增殖并抑制其分化，导致上皮过度增生。

晚期修复：角膜上皮细胞损伤后，由邻近上皮增殖和移行来修复。有文献报道^[6，7]PRK后泪液中的EGF、TGF-α、TGF-β、HGF、VEGF等生长因子含量增高，活化的基质细胞也分泌HGF、KGF致上皮增生，并且保持不分化状态，导致过度增生。同时合成和分泌细胞外基质成分，使新生的基质纤维排列紊乱。PRK术后，角膜中多种细胞因子参与角膜伤口的愈合，这些细胞因子在角膜增生修复中发挥着重要的作用，调节术后角膜混浊的形成和发展，其表达增加的程度和角膜混浊形成的强弱相关，如转化生长因子β(TGF-β)^[8]、血小板源性生长因子(PDGF)等^[9]。

简而言之，PRK术后早期的炎症反应和角膜前基质细胞的调亡，使邻近或后面的基质细胞激活、增生，被激活的基质细胞产生大量的细胞外基质，使形成的基质纤维排列紊乱而形成角膜混浊，同时角膜中的各种细胞因子也参与了角膜伤口的愈合，并在其中发挥了重要作用。也就是说，角膜混浊形成的实质为角膜基质细胞的增生、活化和基质纤维重新构建的愈合过程，与其它组织的纤维化过程基本相似。

目前，对屈光术后角膜混浊的防治，主要有两种方式，即手术方式的改进和药物治疗。准分子激光原位角膜磨镶术(excimer laser in keratomileusis，LASIK)是自动板层角膜成形术(automated lameller keratoplasty，ALK)和准分子激光角膜切削术的结合^[10]。LSAIK虽然可以避免角膜混浊的发生，但首先LASIK需要制作角膜瓣，故而存在与角膜瓣相关的角膜瓣破损、游离、丢失及角膜上皮瓣下植入等严重并发症，手术难度和手术风险相对较大；其次，LASIK除去角膜瓣后，在安全范围内可供切削的基质厚度减少，从而使其矫正范围受限。

近年来国内眼屈光学者提出未来准分子激光手术发展的方向之一就是回归激光表层切削，包括PRK、准分子激光角膜上皮磨镶术(Laser subepithelial keratomileusis，简称LASEK)^[11]以及Epi-LASIK。LASEK和Epi-LASIK虽可减少角膜混浊，但却不能象LASIK手术一样完全避免角膜混浊的发生，这可能是因为这两种角膜屈光手术同样破坏了前弹力层，使角膜上皮和角膜基质细胞直接接触，二者之间的细胞因子网络促使角膜混浊的形成。

因此，有利的是使用安全有效的药物来防治角膜混浊。皮质类固醇激素是目前防治角膜混浊的主要用药，效果显著。但长期应用，可引起激素性高眼压、激素性青光眼及白内障等并发症的发生。有文献报道非甾体抗炎药、抗代谢药、锌制剂、caspase(半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶)抑制剂等也用于防治PRK术后角膜混浊的形成^[12]，但到目前为止尚无一种药物能完全取代皮质类固醇激素而大量应用于临床。因此，寻找一种皮质类固醇激素的替代药，并结合PRK、LASEK、Epi-LASIK等安全、有效的准分子激光表面切削手术方式，必将使角膜屈光手术发生一次新的飞跃。

汉防己甲素(tetrandrine，Tet)是从中药汉防己的根块中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，其分子式为C₃₈H₄₂O₆N₂，相对分子质量为622.73。整个分子中由2个二苯醚键组成十八元大环，含有多个烷氧基，脂溶性较高。分子中含有两个甲氧异喹啉环，并具有含活泼弧电子对的氮原子和氧原子，使该药容易通过生物膜且排泄速度较慢，可在作用部位达到一定含量。汉防己甲素曾作为一种钙通道阻滞剂用于治疗高血压、心绞痛等^[13]。目前因它还具有抗炎作用而将其归入非甾体消炎药^[14]。

肖继皋等^[15]报道，Tet 50mg·kg^-1腹腔注射(ip)能显著抑制晶状体蛋白引起的家兔前葡萄膜炎的发生，其作用机制可能是降低细胞内钙水平，抑制炎症介质的生成，抑制体液和细胞免疫反应，并且它不会产生如地塞米松撤药后的反跳现象。

晶状体后囊膜混浊(PCO)是影响白内障术后复明效果的原因之一，其发生是因为白内障术后残留的晶状体上皮细胞增生、移行和分泌胶原蛋白，导致晶状体后囊膜纤维化和混浊。郭琳洁^[16]等报道Tet可减少白内障术后房水中蛋白质和丙二醛的含量，抑制晶状体上皮细胞增生，从而抑制PCO的形成。

本发明人所了解的现有技术中尚没有将汉防己甲素制备成眼用药物来治疗角膜混浊。

发明内容

为了寻找一种能代替皮质类固醇激素治疗角膜混浊的药物，本发明人进行了大量的实验研究，发现汉防己甲素有望开发为代替皮质类固醇激素来治疗角膜混浊的药物。

因此，本发明的一个目的是提供汉防己甲素在制备用于预防或治疗角膜混浊的眼用药物方面的用途。

在一个实施方案中，所述的角膜混浊是屈光术后的角膜混浊。

本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗角膜混浊的眼用药物组合物，其包含作为有效成分的0.05％-0.2％汉防己甲素，和可选的药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，所述的角膜混浊是屈光术后的角膜混浊。

在另一个实施方案中，所述的眼用药物组合物可以配制成眼液或眼膏剂型。

在一个优选的实施方案中，汉防己甲素眼液包含0.05％～0.2％汉防己甲素；0.1％亚硫酸氢钠；0.8％氯化钠；0.03％依地酸二钠；0.03％羟苯乙酯；磷酸缓冲液配制，再用氢氧化钠将pH调至5.5～6.5。

在另一个优选的实施方案中，汉防己甲素眼膏包含0.05％～0.2％汉防己甲素；0.1％亚硫酸氢钠：0.8％氯化钠；0.03％依地酸二钠；0.03％羟苯乙酯；磷酸缓冲液配制，氢氧化钠将pH调至5.5～6.5，再用适量玻璃酸钠调至合适浓度。所述的合适浓度是本领域技术人员能够根据经验确定的，是患者易于接受的浓度。

附图说明

图1显示NS组术后1月角膜上皮增厚，基底膜不连续，基质浅层成纤维细胞数量明显增多，角膜上皮和基质层存在局限性散在裂隙，胶原排列紊乱(HE×400)；

图2显示FML组术后1月角膜上皮增厚，基底细胞水肿；基底膜增厚；基质浅层成纤维细胞数量增多；胶原纤维排列紊乱(HE×400)；

图3显示Tet术后1月角膜上皮变薄；基底膜变薄；基质浅层成纤维细胞数量明显减少，形态和排列基本规则；胶原纤维排列基本规则(HE×400)；

图4显示NS组术后2月角膜上皮增厚；基底膜明显增厚；基质浅层成纤维细胞数量增多；胶原纤维排列紊乱(HE×400)；

图5显示FML加药组术后2月角膜变薄；基底膜增厚；基质层成纤维细胞数量减少；胶原纤维排列稍紊乱(HE×400)；

图6显示Tet加药组术后2月角膜角膜上皮变薄；基底膜变薄，厚薄均匀；基质浅层成纤维细胞数量明显减少；胶原纤维排列基本规则(HE×400)；

图7显示正常角膜成纤维细胞少含细胞器，胶原纤维排列整齐(×23800)

图8显示NS组术后1月成纤维细胞数量增多，富含细胞器，胶原纤维排列紊乱(×4930)；

图9显示Tet组术后1月成纤维细胞数量减少，线粒体肿胀(×7140)；

图10显示FML组术后1月成纤维细胞数量增多，线粒体肿胀(×11900)；

图11显示正常角膜纤维连接接蛋白(FN)阴性表达(SP×400)；

图12显示NS组术后1月胞浆FN呈棕褐色强阳性表达(SP×400)；

图13显示Tet组术后1月胞浆FN呈棕黄色弱阳性表达(SP×400)；

图14显示FML组术后1月胞浆FN呈棕褐色阳性表达(SP×400)；

图15显示正常角膜III型胶原阴性表达(SP×400)；

图16显示NS组术后1月胞浆III型胶原呈棕褐色强阳性表达(SP×400)；

图17显示Tet组术后1月胞浆III型胶原呈棕黄色弱阳性表达(SP×400)；

图18显示FML组术后1月胞浆III型胶原呈棕褐色阳性表达(SP×400)；

图19说明不同浓度Tet、FML对FN表达的抑制作用；

图20说明不同浓度Tet、FML对III型胶原表达的抑制作用；

图21所示为TGF-β₁的标准曲线；

图22说明Tet、FML对兔房水TGF-β₁表达的抑制作用。

具体实施方式

下面通过优选的实施例并结合附图来说明本发明的药物组合物及其治疗效果。除非特别指明，实施例中所用实验方法和试剂都是本领域技术人员所公知的常规方法和试剂。这些实施例只是对本发明的各个方面和特征加以说明，并不限制本发明的范围。本发明的实质和范围仅由权利要求书来限定。因此，在不背离本发明实质和范围的情况下，本领域的技术人员可以对本发明的实施方案进行各种改动，这些改动内容也属于本发明的保护范围。

实施例1汉防己甲素眼液的配制

汉防己甲素眼液配制如下：汉防己甲素(购自西安山川生物有限公司，纯度98.6％)(0.05％、0.1％、0.2％)；亚硫酸氢钠(0.1％)；氯化钠(0.8％)；依地酸二钠(0.03％)；0.03％羟苯乙酯；磷酸缓冲液配制，再用氢氧化钠将pH调至5.5～6.5。

实施例2汉防己甲素眼液对PRK术后角膜混浊形成的治疗效果

PRK模型的制作

健康新西兰大耳白兔60只(重庆医科大学试验动物中心提供)，雌雄不限，体重1.8-2.5kg，裂隙灯显微镜下眼部检查无异常。随机编号后分组，分笼喂养。

术前3天洁霉素眼液(湖北潜江制药有限股份公司)点眼，每天3次。手术当天用洁霉素眼液冲洗结膜囊，用速眠新II注射液(购自长春军需大学兽医研究所)0.1ml/kg肌肉注射。开睑器开睑，于VISX20/20型准分子激光仪下行PRK术。激光参数：能量设置205mJ，Cal Facter 1.01，光区5.5mm，Sphere-10.0D，激光去上皮55μm，pluse 686(激光去上皮226，激光切削460)。术毕结膜囊滴诺氟沙星眼液(来自武汉五景药业有限公司)及迪可罗眼膏(来自沈阳市兴齐有限责任公司)。

汉防己甲素对角膜混浊分级的影响

术后1周点洁霉素眼液，每天三次；迪可罗眼膏，每天二次。待角膜上皮愈合后，按试验分组，分别用0.05％Tet、0.1％Tet、0.2％Tet、0.1％艾氟龙眼液(FML，来自美国眼力健公司)和生理盐水(0.9％氯化钠，来自重庆天圣制药有限公司)点眼，每天四次；1月后减为每天三次。除0.2％Tet点眼2月组一眼在点眼一个半月时出现轻度结膜充血并伴少量分泌物外，其余各实验兔均未出现结膜充血、畏光、流泪等眼部刺激症状。

裂隙灯显微镜观察结膜有无充血，有无分泌物，角膜上皮愈合情况并按Fantes^[17]等的角膜混浊分级标准，进行分级并记录：

0级：角膜完全透明；

0.5级：角膜轻微混浊，仅使用裂隙灯间接照明法可见；

1级：角膜低密度混浊，使用裂隙灯直接照明法或弥散光照法可见；

2级：角膜轻度混浊致视力受影响，使用裂隙灯直接聚焦法可见；

3级：角膜中度混浊，遮挡部分虹膜结构；

4级：角膜严重混浊，遮挡眼内组织结构。

角膜混浊分级结果见表1，结果表明各Tet处理组在术后各时间点使角膜混浊形成明显减轻，与对照相比差异有显著性意义(P＜0.01)。

表1各组术后不同时间角膜混浊分级情况

注：与对照比较，^*P＜0.01

形态学观察

空气栓塞法处死试验兔，用6mm角膜环钻取角膜组织，一式两半，一半用4％戊二醛固定兔角膜组织2h，继用1％四氧化锇固定，脱水，包埋，切片，染色按常规处理。然后采用透射电子显微镜观察，拍照。另一半用4％多聚甲醛固定，脱水，包埋，切成5μm连续切片，贴附于多聚赖氨酸处理的载玻片上，放至烤箱60℃烤6小时，如下所述进行HE染色。

石蜡切片用二甲苯透明(I、II)各20min。然后，梯度酒精脱水，100％、95％、85％、70％各3min。蒸馏水冲洗2次，各3min。苏木素染液中浸泡5min。流水洗去浮色，在1％盐酸乙醇溶液中分色30秒。流水冲洗3min。5％伊红染色2-5min，流水冲去浮色。梯度酒精脱水，70％、80％、95％(I、II)、100％(I、II)各2min。二甲苯透明(III)3min。中性树胶立即封片。光镜下观察组织形态，拍照。

光镜观察角膜组织形态学改变

术后1周至1月：生理盐水阴性对照组角膜上皮明显增厚，角膜上皮基底细胞形态各异，可见细胞水肿和空泡样改变；基底膜增厚，厚薄不均，且不连续；角膜上皮层和基质层存在局限性裂隙，基质浅层成纤维细胞数量明显增多，细胞形态和排列不规则；胶原纤维排列紊乱(图1)。FML加药组角膜上皮增厚，角膜上皮基底细胞水肿，呈高柱状改变；基底膜增厚，呈不同程度的波浪状弯曲；基质浅层成纤维细胞数量增多，细胞形态和排列不规则；胶原纤维排列紊乱(图2)。Tet加药组角膜上皮增厚；基底膜增厚，呈不同程度的波浪状弯曲；基质浅层成纤维细胞数量少；胶原纤维排列较前两组整齐(图3)。

术后2月：生理盐水阴性对照组角膜上皮增厚，角膜上皮基底细胞形态各异；基底膜明显增厚，且厚薄不均；基质浅层成纤维细胞数量增多，细胞形态和排列不规则；胶原纤维排列紊乱(图4)。FML加药组角膜上皮基底细胞呈高柱状；基底膜增厚，呈波浪状弯曲；基质层成纤维细胞数量减少；胶原纤维排列稍紊乱(图5)。Tet加药组角膜上皮细胞排列基本规则，角膜上皮变薄；基底膜变薄，厚薄均匀；基质浅层成纤维细胞数量明显减少，形态和排列基本规则；胶原纤维排列基本规则(图6)

电镜观察角膜组织超微结构的改变

术后1月：生理盐水阴性对照组角膜上皮基底细胞的半桥粒稀疏，基底膜薄且不连续；基质浅层可见大量成纤维细胞，细胞胞浆内富含细胞器，以线粒体和粗面内质网为主，线粒体水肿，呈空泡样改变；胶原纤维排列紊乱，胶原纤维直径及胶原纤维之间的间隔不规则(图8)。Tet加药组角膜上皮基底细胞的半桥粒增多，基底膜不连续；基质浅层成纤维细胞数量明显减少，细胞胞浆内细胞器减少，线粒体肿胀明显减轻；胶原排列稍紊乱(图9)。FML加药组角膜上皮基底细胞的半桥粒稀疏，基底膜薄且不连续；基质浅层成纤维细胞数量增多，细胞胞浆内富含细胞器，线粒体肿胀，呈空泡样改变；胶原纤维排列紊乱(图10)。

链霉素亲和素—生物素—过氧化物酶复合物法检测FN、III型胶原的表达

如前所述，PRK术后角膜混浊形成的实质是基质细胞激活、增生，被激活的基质细胞产生大量的细胞外基质(如FN、III型胶原等)堆积在细胞间，并使形成的基质纤维排列紊乱而形成角膜混浊。由此在该实验中我们检测了汉防己甲素对FN、III型胶原表达的影响。

石蜡切片，二甲苯透明(I、II)各20min。梯度酒精脱水，100％、95％、85％、75％酒精各3min。蒸馏水冲洗3min。3％H₂O₂去离子水室温孵育10min。蒸馏水冲洗，PBS液浸泡5min。浸入枸橼酸盐溶液，微波加热至冒泡，开启，间隔5min后再次加热，共3次。取出容器，室温冷却30min。加正常山羊血清封闭，37℃孵育15min。加FN和III型胶原一抗(Rabbit Anti-collagen type III，FN，均为浓缩液，工作浓度为1∶50，均购自武汉博士德生物工程有限公司)，以PBS代替一抗作阴性对照，4℃过夜，PBS冲洗3min×3次。加生物素二抗，37℃孵育15min，PBS冲洗3min×3次。辣根酶标记链霉素，37℃孵育15min，PBS洗3min×3次。DAB显色，蒸馏水冲洗，自来水浸泡3min。复染：苏木素染色2min，分色1s，用流水冲洗3min，烤箱内烘干，二甲苯III浸泡3min，中性树胶立即封片，光镜下观察，拍照。

取1月时间点的实验组与对照组各取10张免疫组化切片，每张切片随机挑选10个视野(×200)，测定一定面积的阳性积分光密度及测定面积，按公式AIOD＝阳性积分光密度/测定面积来计算面积积分光密度(AIOD)。采用统计软件包SPSS 12.0FOR WINDOWS统计软件对计量资料进行方差分析，用Least-significant-difference(LSD)法进行两两比较。计数资料用秩和检验。回归方程的建立采用直线回归法及线性相关分析。

结果显示：正常兔角膜基质FN(图11)、III型胶原(图15)均为阴性表达；生理盐水阳性对照组角膜基质细胞胞浆呈棕褐色，FN(图12)及III型胶原(图16)均呈强阳性表达；Tet各浓度组角膜基质细胞胞浆呈棕黄色，FN(图13)及III型胶原(图17)均呈弱阳性表达；FML组角膜基质细胞胞浆呈棕褐色，FN(图14)及III型胶原(图18)均呈阳性表达。

用图像分析系统对免疫组织化学结果进行分析(表2、图19、图20)，结果表明：Tet各浓度组与FML组、生理盐水组比较，P＜0.01，差异有显著性意义；表明Tet可能通过直接抑制PRK术后细胞外基质(ECM)的合成，减少细胞外基质在角膜基质细胞间的堆积来抑制术后角膜混浊的形成；Tet各组随着浓度的增加，FN、III型胶原的表达均下降，有明显的剂量依赖关系。FML组与生理盐水组比较，P＞0.05，差异无显著性意义。

表2不同浓度Tet、FML抑制FN、III型胶原表达的比较

注：与对照比较，^*P＜0.01

汉防己甲素对兔PRK术后房水TGF-β₁的影响

鉴于TGF-β₁与角膜混浊的形成密切相关^[18]，在本实验中我们用TGF-β₁ ELISA试剂盒(购自深圳晶美生物有限公司)检测了汉防己甲素对兔房水中TGF-β₁含量的影响。

用1ml注射器自角巩膜缘后1mm处刺穿前房，抽取前房水0.3ml，放置于1.5mlEppendorf管内，-20℃冷冻保存备用。将200μl标准品/标本稀释液加入200μl标本。加20μl 1N HCL盖紧，上下混匀，4℃放置60分钟。加15μl 1N NaOH，盖紧，上下混匀即用。从已平衡室温的密封袋中取出所需板条。除空白孔外，分别将标本和不同浓度标准品(100μl/孔)加入相应孔中，用封板胶条封住反应孔，37℃孵箱育90min。甩尽孔内液体，每孔加洗涤液350μl，静止30秒后甩尽液体，在原吸水纸上拍干，洗板4次。除空白孔外，加入生物素化抗体工作液(100μl/孔)用封板胶纸封住反应孔，37℃孵育箱孵育60分钟。洗板4次。除空白孔外，加入酶结合工作液(100μl/孔)，封住板孔，37℃孵育箱30min。洗板4次。加入显色剂(100μl/孔)，避光37℃，显色20分钟。加入终止液(100μl/孔)，混匀后即刻测量OD₄₅₀值。

以标准品浓度作横坐标，OD值作纵坐标，用CurveExpert 1.3软件绘制标准曲线(见图21)，并进行回归分析。根据下列回归方程Y＝ab+cx^d/b+x^d(其中a＝0.0073902283，b＝1819.0906，c＝3.04840，d＝0.8838035)，计算TGF-β₁的浓度(pg/ml)。采用统计软件包SPSS 12.0 FOR WINDOWS统计软件对计量资料进行方差分析，用Least-significant-difference(LSD)法进行两两比较。计数资料用秩和检验。回归方程的建立采用直线回归法及线性相关分析。

结果如表3和图22所示。生理盐水阳性对照组PRK术后1w兔房水中TGF-β₁含量逐渐增加，于术后2m仍处于较高水平；PRK术后1w，Tet各浓度组及FML组TGF-β₁含量明显低于生理盐水阳性对照组，P＜0.01，差异有显著性意义，但Tet各浓度组及FML组TGF-β₁含量比较，差异无显著性意义；PRK术后2w至2m，Tet各浓度组、FML组均可下调兔房水中的TGF-β₁含量，与生理盐水组比较，P＜0.01，差异有显著性意义；Tet各浓度组与FML组比较，P＜0.01，差异也有显著性意义，且随着Tet浓度的增加，兔房水中的TGF-β₁含量减少，表现出明显的剂量依赖性。

表3不同浓度Tet、FML下调兔房水TGF-β₁表达的比较

注：与对照比较，^*P＜0.01，ΔP＜0.05

从上述结果可以看出，本发明的药物组合物对兔PRK术后角膜混浊有明显的抑制作用，并且药理学实验结果表明其可能是通过减少细胞外基质如FN、III型胶原的生成和下调PRK术后TGF-β₁的表达而发挥其抑制作用；另外，本发明的药物组合物还可能对PRK术后角膜基质成纤维细胞的增殖具有一定的抑制作用，从而减少了细胞外基质(ECM)的分泌；与临床所用眼液一致的浓度(0.1％)的比较中，汉防己甲素强于传统防治角膜混浊的皮质类固醇药物(FML)。这些结果说明本发明的药物组合物对角膜浑浊具有强于皮质类固醇药物的治疗效果。

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