2－氯甲基－6－甲基苯甲酸酯的合成

2-卤代烷基苯甲酸衍生物用作活性药物成分合成的结构单元。出于多种原因，可以预期用于具有储存稳定性的化合物，它们可以以简单方式另外制备和纯化。这些原因例如包括保证稳定的品质、缺乏对材料进行频繁检查以记录产品品质、缺乏冷藏储存和/或冷藏运输的必要条件、生产工厂的易迁移性以及所用容器的简单清洁。

2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯(A1和A2)是已知的，例如从WO 00/64888(R＝iBu(A1))和WO 00/64876(R＝Me(A2))中已知。这些化合物在室温下不具有储存稳定性，因为它们自发环化形成内酯(B)，并且在该过程中，如众所周知的那样，产生致突变的副产物烷基溴。

因此，这些热不稳定的物质在工业规模的应用伴随有职业卫生的风险、困难以及额外的费用。

除了其它用途，2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯作为制备PPAR激动剂的原料是令人感兴趣的，例如如WO 00/64888、WO 00/64876和WO 03/020269中所述。这里应当特别提及的是式(C)化合物：

其中，

R是H、C₁-C₁₂-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₆-C₁₂-芳基、C₁-C₄-烷基-C₆-C₁₂-芳基或C₅-C₁₀-杂芳基，其中在烷基和环烷基中，一个或多个CH₂-基团可被-O替换，烷基、环烷基和芳基可被卤素取代，

Y是-(CH₂)₃-、1，3-亚苯基、1，3-环己烷二基；

R′是H、F、Br、CF₃、(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₆)-烷基、苯基；

R″是H、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₃)-烷基苯基、(C₅-C₆)-环烷基、苯基、CF₃。

优选其中苯环在间位或对位被R′取代的式(C)化合物。

因此，本发明的目的是发现一种没有上述缺点的比(A1)和(A2)更稳定的化合物。另外，甚至当由粗品来制备所述化合物所得的纯度是不足够的时，与式(A1)和(A2)化合物相比，它们应当是可以被纯化的。

这可以通过下述式(I)化合物来实现。

本发明提供了式(I)化合物

其中，

R是H、C₁-C₁₂-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₆-C₁₂-芳基、C₁-C₄-烷基-C₆-C₁₂-芳基或C₅-C₁₀-杂芳基，并且在烷基和环烷基中，一个或多个CH₂-基团可以被-O-替换，并且烷基、环烷基和芳基可以被卤素取代。

优选如下定义的式(I)化合物：其中，

R是C₁-C₈烷基、C₃-C₆-环烷基或C₁-C₄-烷基-C₆-C₁₂-芳基，它们中的每个可任选被卤素取代且其中一个或两个CH₂-基团可以被-O-替换。

特别优选如下定义的式(I)化合物：其中，R是C₁-C₆烷基或C₁-C₄-烷基-C₆-C₁₂-芳基，它们中的每个可任选被卤素取代且其中一个CH₂-基团可以被-O-替换。

非常特别优选如下定义的式(I)化合物：其中，

R是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基、2-甲氧基乙基或苄基。

烷基可以是支链或直链的。卤素是Cl、Br、I，优选是Cl。在本文中，杂芳基指含有1至4个选自N、O、S的相同或不同杂原子的5-至10-元芳香环，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、三嗪、四嗪，优选是吡咯、咪唑、噁唑、噻唑和吡啶。

本发明还提供了制备式(I.)化合物的方法，

其中，

R是H、C₁-C₁₂-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₆-C₁₂-芳基、C₁-C₄-烷基-C₆-C₁₂-芳基或C₅-C₁₀-杂芳基，并且在烷基和环烷基中，一个或多个CH₂-基团可以被-O-替换，且烷基、环烷基和芳基可以被卤素取代，

该方法包括：

使式(II)二甲基苯甲酸酯

其中R如上定义，

与氯化剂如磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、1，3-二氯-5，5--二甲基乙内酰胺(NDDH)或三氯异氰尿酸[Org Process Research & Development 2002，6，384-393]在惰性溶剂如CCl₄、氯苯或者在没有溶剂存在下于高于40℃的温度下反应，然后任选纯化。

优选于60-90℃进行反应，虽然在低于40℃的温度下观察到芳香环氯化。纯化优选经蒸馏或经硅胶过滤进行。

如果式(I)氯化合物完全通过内酯(B)的开环氯化，则式(I)氯化合物仅仅是没有效率地获得，因为内酯结构非常稳定。另外，2-氯甲基苯甲酸衍生物出人意料地可以蒸馏，可以通过该方法以极好的化学纯度进行分离，并且在储存过程中不会自发反应形成内酯。

为了增加该分子结构单元在进一步合成(例如给出PPAR激动剂(C))中的反应活性，式(I)氯化合物向更反应活性的溴或碘化合物的转化同样是有利的。然而，这些化合物具有在介绍中所提及的“技术”缺陷。氯向溴或碘化合物的转化在惰性溶剂中用碱金属卤化物进行，优选在回流丙酮中用溴化钠或碘化钠进行。或者，卤素转移作用和进一步的合成还可以以单罐法用催化量或化学计算量的烷基卤(基于所用的氯化合物)来进行。

本发明还提供了制备式(C)化合物的方法，

其中，

R是H、C₁-C₁₂-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₆-C₁₂-芳基、C₁-C₄-烷基-C₆-C₁₂-芳基或C₅-C₁₀-杂芳基，其中在烷基和环烷基中，一个或多个CH₂基团可以被-O-替换，并且烷基、环烷基和芳基可以被卤素取代，

Y  是-(CH₂)₃-、1，3-亚苯基、1，3-环己烷二基；

R′是H、F、Br、CF₃、(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₆)-烷基、苯基；

R″是H、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₃)-烷基-苯基、(C₅-C₆)-环烷基、苯基、CF₃；

该方法包括使式(C1)化合物

其中Y、R′和R″各自如上定义，

与式(I)化合物于-78至+50℃、优选-30至+20℃的温度下在甲苯、NMP或其它质子惰性溶剂中和在适宜碱、优选叔丁醇钾的存在下反应，

其中R如上定义，

接着进行萃取处理以及任选将终产物结晶。

式(I)化合物由于与相应的溴化合物相比具有高稳定性因而是引人注意的。当比较2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯与类似的氯化合物的稳定性时，可以得出下述结论：2-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯可以在66-77℃/0.1mbar下蒸馏而没有分解，而仅高于120℃的底层温度即显著导致内酯形成。在室温下，它可以温度储存数个月以上。2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的储藏稳定性与之明显不同。在室温下，溴化合物的含量在几天之内迅速下降，在一周之内由92.6％下降至81.0％，在两周之内下降至67.8％，在两个月之内下降至7.8％。同时内酯含量在一周后由1.9％升至13.9％，在两个月内升至89.5％。

非限制性地引用下述实施例：

实施例1：2-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的合成

首先将11.9g 2，6-二甲基苯甲酸甲酯加入在室温下与8.2g磺酰氯和40mg AIBN混合的50ml氯苯中。混合物于60-90℃搅拌2小时，然后将混合物与80ml饱和NaHCO₃溶液混合。相分离后，有机相用100ml 10％的Na₂SO₃溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥，真空蒸除氯苯。获得15.5g无色液体。高真空蒸馏产物(0.1mbar，66-77℃)。产量：10.2g(理论值的71％；95.2面积％)。

实施例2：2-氯甲基-6-甲基苯甲酸异丙酯的合成

首先将19.2g 2，6-二甲基苯甲酸异丙酯加入在室温下与13.3g N-氯琥珀酰亚胺和200mg AIBN混合的100ml四氯化碳中。混合物于回流加热3小时。在混合物冷却后，将其抽滤并将琥珀酰亚胺用20ml四氯化碳洗涤。合并滤液并真空蒸除四氯化碳。获得21.8g无色液体。高真空蒸馏产物(0.05mbar，94-97℃)。产量：13.9g(理论值的61％；93.62面积％)。

实施例3：2-氯甲基-6-甲基苯甲酸-2-甲氧基-乙酯的合成

于室温将10.4g 2，6-二甲基苯甲酸-2-甲氧基-乙酯与5.4g磺酰氯和40mg AIBN混合。混合物于60-90℃搅拌1-2小时。然后将混合物与20ml水混合，相分离，有机相经硫酸镁干燥。高真空蒸馏产物(0.02mbar，95-103℃)。产量：6.4g(理论值的66％；91.8面积％)。

实施例4：2-氯甲基-6-甲基苯甲酸苄酯的合成

首先将12.0g 2，6-二甲基苯甲酸苄酯加入在室温下与5.4g磺酰氯和40mg AIBN混合的50ml四氯化碳中。混合物于回流搅拌4-5小时。然后将混合物与40ml饱和NaHCO₃溶液混合。相分离后，有机相用50ml 10％亚硫酸钠溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥。将含有产物的溶液经硅胶过滤，并再次用20ml四氯化碳洗涤。真空蒸除溶剂后，所得产物为亮黄色油状物。产量：8.0g(理论值的73％；88.4面积％)。

实施例5：2-甲基-6-[3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸

于室温将4.8g 2-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯溶于250ml丙酮中，与35g碘化钠混合。混合物于回流加热6小时。然后于0℃真空除去溶剂。残余物经LC-MS分析(2-碘甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的87.7面积％)并溶于20ml甲苯中。于-20℃历经10分钟将该溶液滴加至5.0g 3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-丙-1-醇、4.8g叔丁醇钾和30ml甲苯的混合物中。然后，混合物于-20℃搅拌6小时，用100ml水稀释，弃去水相。有机相与40ml NMP和10ml 32％氢氧化钠溶液混合，在水分离器上于回流加热8小时。然后，将混合物与100ml水混合并用MTB-醚萃取两次，每次25ml。水相用5ml乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。相分离后，有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。在二异丙醚中结晶后，获得4.2g 2-甲基-6-[3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸(理论值的50％，99.2HPLC面积％)。