治疗2型糖尿病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种治疗2型糖尿病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂及其制备方法，属于药物复方制剂的技术领域。

技术背景：2型糖尿病是一种以糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的内分泌代谢性疾病。糖尿病最主要的表现就是高血糖。高血糖是指空腹血糖高于正常上限7.3mmol/L(130mg/dl)，血糖高于肾糖阈值9.0mmol/L(160mg/dl)，则出现尿糖。近年来，随着人民生活水平的提高，糖尿病的患病率在不断上升，它不仅发病率高，而且并发症多，并发症的产生是导致糖尿病人致残甚至死亡的重要原因。糖尿病已成为威胁人类健康的一大元凶。国际糖尿病联盟有句响亮的口号“减少因对糖尿病无知而付出的代价”。早期发现，正确选药，科学治疗是治愈糖尿病的关键所在。

目前治疗2型糖尿病的药物包括磺酰脲类胰岛素分泌促进剂、双胍类药物及格列酮类胰岛素增敏剂。磺酰脲类胰岛素分泌促进剂可使胰岛b-细胞分泌更多的胰岛素从而降低血浆葡萄糖水平。双胍类药物降糖作用机制广泛。有很多研究者将磺酰脲类药物和双胍类药物联合应用，如申请号为200410032013和02108983等中国专利申请公开的发明内容，取得了较好的降糖效果。但2型糖尿病的发病真正原因主要是机体内胰岛素抵抗的产生。所谓胰岛素抵抗即胰岛素对血糖、脂类及蛋白代谢等的调节作用的敏感性及反应性降低。所以自从格列酮类胰岛素增敏剂上市以来在对糖尿病病人的降糖和抑制其并发症的产生方面发挥了较大的作用。但遗憾的是格列酮类胰岛素增敏剂后来被证明肝毒性较大而影响了它的推广使用。所以研究者的眼光转向中药胰岛素增敏剂的研究。本发明针对现有的降血糖西药作相应改进，加入肉桂提取物，在保证药物安全的同时，起效时间明显缩短，降血糖的作用也明显的增强。

发明内容：本发明根据糖尿病发病的原因和治疗方法，提出在磺酰脲类药物和双胍类药物联合应用的基础上加入被证明有胰岛素增敏活性的肉桂，改变以往药物组合单纯治标而不治本的状况。因此本发明的目的是在于提供一种磺酰脲类药物格列吡嗪、双胍类药物二甲双胍以及具胰岛素增敏活性的肉桂提取物的组合物，以及含有这种组合物的制剂，以及制备这些制剂的方法。本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊制剂将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。

本发明是这样构成的：按照重量组份计算，它是用盐酸二甲双胍62～188份、格列吡嗪1～4份、肉桂提取物75～225份，加以辅料适量制作成：片剂、分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片，胶囊剂、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊，糊剂，丸剂、包括滴丸、糖丸、小丸、微丸、浓缩丸、水丸，糖浆剂，气雾剂，粉雾剂，喷雾剂，口服溶液剂，口服混悬剂，口服乳剂，散剂，栓剂，注射剂，浸膏剂，煎膏剂及药学上可以接受的剂型。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂，其更好的组方在于：按照重量组份计算，它是用盐酸二甲双胍90～160份、格列吡嗪2～3份、肉桂提取物100～200份，加以辅料适量制作成片剂、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂，其最优的组方在于：按照重量组份计算，它是用盐酸二甲双胍125份、格列吡嗪2.5份、肉桂提取物150份，加以辅料适量制作成片剂、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。

本发明中所述肉桂提取物是这样制备的：取肉桂的干燥枝、叶用水蒸气蒸馏提取法提取2～4次，每次1～3小时，合并挥发油，在温度为20℃时测定相对密度，其相对密度为1.0～1.1，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的颗粒剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加盐酸二甲双胍重量的40％-60％的淀粉，盐酸二甲双胍重量的40％-60％的糊精，混匀，用10～30％的乙醇制湿颗粒，干燥，整粒，分装，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的分散片剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，混匀；另取盐酸二甲双胍重量的15％-25％的低取代羟丙基纤维素，盐酸二甲双胍重量的10％-20％的羧甲基淀粉钠，混匀，取3/5与上述混合粉混合均匀，用5～15％的淀粉浆作粘合剂，40目制料、整粒，加入剩余2/5低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠的混合粉和0.5～1％份硬脂酸镁加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的微丸剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加盐酸二甲双胍重量的20％-30％的淀粉，混匀，用20～30％乙醇和1.2～1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.2～1.5，包衣锅转速为35～45r/min，盖面，选丸，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的软胶囊剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加盐酸二甲双胍重量的5％-15％的聚乙二醇400，盐酸二甲双胍重量的10％-20％的山梨醇，混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.2～1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30～60分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2～4小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速1.0～3.0，胶皮厚度0.7～0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥1～3小时，干燥温度25±5℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的滴丸剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，取上述混合物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距3～7cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的片剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加盐酸二甲双胍重量的15％-25％的淀粉，盐酸二甲双胍重量的10％-20％的羧甲基淀粉钠，混匀，用10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，外加1～5％份的羧甲基淀粉钠和0.5～1％份的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的口服液这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，混匀，加入蒸馏水、2～5％份阿司帕坦，灭菌，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的散剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加盐酸二甲双胍重量的20％-30％的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂中的胶囊剂这样制备：按照给定的重量组份取盐酸二甲双胍、格列吡嗪和肉桂提取物，加盐酸二甲双胍重量的15％-40％的淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，充填，即得。

本发明提供的一种治疗2型糖尿病疾病的复方二甲双胍格列吡嗪制剂主要由盐酸二甲双胍、格列吡嗪、肉桂提取物组成。盐酸二甲双胍不是通过刺激胰岛β细胞增加胰岛素的浓度，而是直接作用于糖的代谢过程，促进糖的无氧酵解，增加肌肉，脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而保护已受损的胰岛β细胞功能免受进一步损害，有利于糖尿病的长期控制，可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，HbAlc可下降1％-2％，其降血糖的机制是：1.增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用；2.增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。3.抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。4.抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。5.抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。格列吡嗪系第二代磺脲类口服降血糖药，主要作用于胰岛β细胞，促进内源性胰岛素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖。此外，还可能通过胰腺外的作用，改变胰岛素靶组织对胰岛素的反应性，增强胰岛素作用。

与现有技术相比本发明的微丸：崩解性好，生物利用度高，刺激性小，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其它口服固体制剂应用方便，同时，该药品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高；本发明的片剂，其成型较好，而且崩解性好，生物利用度高。

本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类，因为考虑到适用人群中可能有糖尿病患者，拟制备无糖型颗粒剂，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少。

本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高。

本申请人在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，有利于药物的吸收，但是如果S-40的用量过高，会导致产品引湿性增强。

实验例1：成型工艺研究

(1)分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。

①辅料筛选

②崩解时限检查

采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

结果表明，取低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠混匀，取3/5与混合粉混合均匀，用8％的淀粉浆作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，得到的分散片产品易于崩解。

(2)丸剂成型工艺

研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。

1、挤出-滚圆法制丸

制软材取混合粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。

              乙醇浓度考察

                         大豆油用量考察

结果可见，采用20～30％乙醇、1.2～1.5％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。

制丸制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。

2、泛制法制丸

由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。

结果表明，包衣锅转速选用35～45r/min为最佳值。

(4)软胶囊剂成型工艺研究

软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。

A.辅料种类及用量选择：

①分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2～1.5为宜，实验结果见表。

                                     基质用量考察

②胶囊壳配方筛选按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65±5℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.04～0.095Mpa左右，经2～4小时后保温放置1～2小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指针的考察结果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，结果见表。

                                胶皮配料筛选结果

经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100∶甘油45∶水100。

③遮光剂选择

透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。

                                  遮光剂用量选择

胶囊壳配方中加入遮光剂后质量更为稳定。

B.成型工艺条件考察

①粉碎粒度考察

将混合粉粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按混合粉∶基质＝1∶1.2经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。

                                 粉碎粒度考察

由上表可见，粉碎过80目，就能混匀，因此选择粉碎目数为80目。

②填充物料混合实验室取混合粉粉碎过80目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2～1.5加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。

③配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2称量配料，以不同温度化胶，结果见表。

            化胶温度考察

由表提示，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30～60分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2～4小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。

④压丸：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速1.0～3.0，胶皮厚度0.7±0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为300±25mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。

⑤干燥：定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干1～3小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点：干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以25±5左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24～48小时左右，以控制水分在10％以下即可。

(5)滴丸成型工艺

                                   基质与主药的融合情况比较

结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。

②滴距、滴速、温度的选择滴距、滴速、温度的选择

滴口的内外径固定为4.1～6.1。评价指针：丸重合格率按《中华人民共和国药典》2005年版一部质量差异要求：符合±7.5％之内。

结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件：滴于二甲基硅油中成丸，滴距3～7cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm。

实验例2药理试验

四氧嘧啶Alloxan诱导的糖尿病小鼠血糖值试验

昆明种小鼠，体重20-22g，禁食24h，腹腔注射Alloxan200mg/kg，每天一次，72h后禁食10h，静脉窦取血离心取血清测定血糖值，选取血糖值在11.1mol/L以上者进行实验。分组时各组动物平均血糖值之差不大于0.5mol/L。小鼠共分5组，即阴性对照组、阳性对照组(降糖乐)、本发明低剂量组、中剂量组和高剂量组。阴性对照组灌胃生理盐水，阳性对照组灌50mg/kg，本发明低剂量组灌胃提取物200mg/kg，中剂量组灌胃提取物400mg/kg，高剂量组灌胃提取物600mg/kg。连续给药10d，末次给药后禁食10h，眼眶静脉窦取血，离心取血清，按葡萄糖氧化酶法测定血糖水平，结果见表。

      本发明对Alloxan诱导的糖尿病小鼠血糖值的影响

*P＜0.01

本发明无论是预防给药还是治疗给药，灌胃给药均能明显抑制四氧嘧啶所致小鼠血糖的升高，与对照组比较血糖明显下降，表明本发明可减弱四氧嘧啶对胰岛β细胞的损伤或改善受损伤β细胞分泌胰岛素的功能。糖耐量试验表明本发明能明显抑制血糖的升高，使葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的功能增强。