法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-01-18
专利权的转移 IPC(主分类):A61K31/723 登记生效日:20181228 变更前: 变更后: 申请日:20070706
专利申请权、专利权的转移
2009-07-08
授权
授权
2008-02-06
实质审查的生效
实质审查的生效
2007-12-12
公开
公开
技术领域
本发明涉及玻璃酸在制备用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的口服产品中的应用,属于保健食品与医药技术领域。
背景技术
玻璃酸的背景技术
玻璃酸(hyaluonic acid,又称透明质酸),天然存在于人体,是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的高分子直链黏多糖。玻璃酸多以其盐形式(例如玻璃酸钠)存在和应用。玻璃酸具有独特的黏弹性和非牛顿流体的特性,并具有重要的药理作用和生理功能。保水作用是玻璃酸最主要的生理功能之一,玻璃酸的长分子链交织成网状,加之与或水形成氢键,保水值可达1000ml/g,即每1克的玻璃酸可以网住相当于自身体积1000倍的水分,使水分不流失,并赋予黏弹性。目前玻璃酸已经广泛用于眼科、皮肤科、外科疾病的治疗或者作为辅助剂使用,例如:作为眼科手术必备辅助剂,用于眼科手术时支撑前房,减少损伤;作为媒介用于滴眼液中以提高药物的生物利用度;补充疗法治疗关节炎;口服美容等。
玻璃体变性疾病的背景技术
眼玻璃体是一种特殊的黏液性胶样组织,在正常状态下呈透明的凝胶状态,由胶原形成的细纤维网支架和交织在其中的玻璃酸分子构成,其99%是水,在玻璃体基部,玻璃酸和胶原的浓度最大,两者使玻璃体具有刚性、黏弹性和抗压缩性。干扰两者相互作用的任何因素,均可使玻璃体凝胶变性为液体,导致玻璃体液化、飞蚊症、玻璃体混浊、玻璃体萎缩、玻璃体后脱离等变性疾病。由此可见,玻璃体凝胶状态的破坏是玻璃体变性的基本原因。在玻璃体中,玻璃酸对维持玻璃体的黏弹性和抗压缩性起着最为关键的作用,一旦玻璃体中的玻璃酸数量减少或发生解聚,均可导致玻璃体凝胶变为液体,从而导致玻璃体变性疾病的发生。
目前患有玻璃体变性疾病的人越来越多,以往多见于老年人和高度近视患者,但最近发现,儿童和青少年中轻、中度近视患者玻璃体变性的发生率也相当高,且年龄越大、病程越长、屈光度数越高,其程度也随之加重。玻璃体变性疾病是一个渐进的过程,如得不到及时正确的治疗,将可能产生严重的后果。当前,对玻璃体变性疾病的治疗多采用药物治疗和手术治疗,药物治疗主要通过促进液化的吸收达到改善的目的,疗效有限,不能直接对抗玻璃体的液化及相关病变。
根据上述导致玻璃体变性疾病的原因来看,如果能有效补充眼部玻璃体中的大分子玻璃酸,来对抗玻璃体中玻璃酸分子量的降解和数量的减少是合理的预防和改善手段。但是由于眼部屏障的作用,通过外用例如滴眼的方式无法到达眼玻璃体发挥作用,尚需要寻找新的途径。
发明内容
本发明的目的是提供玻璃酸在制备用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的口服产品中的应用,即通过口服玻璃酸产品用于预防或改善眼玻璃体变性疾病。
发明人通过多年研究发现,玻璃酸可被口服吸收,并可分配到眼部器官,直接对抗眼玻璃酸中大分子玻璃酸的降解或数量的减少,用于预防或改善眼玻璃体变性疾病。
本发明中的玻璃体变性疾病包括但不限于玻璃体液化、飞蚊症、玻璃体混浊等,特别指玻璃体混浊。
本发明的口服产品中除含有玻璃酸外,还含有辅料成分。辅料成分是指药品和保健食品领域常规的赋形剂、稳定剂、防腐剂、抗氧剂、乳化剂、矫味剂、包衣剂等。
本发明的口服产品中可以加入其他活性成分,其他活性成分是指除玻璃酸以外的具有预防或改善眼玻璃体变性疾病的物质,包括但不限于维生素A、胡萝卜素、糖皮质激素以及中药如葛根、海布等。
本发明口服产品中玻璃酸为大分子玻璃酸,其分子量范围为50万~500万,优选100万~300万。
因为玻璃酸多以其盐的形式应用,所以本发明中所涉及的玻璃酸包括玻璃酸及其生理上可接受的盐,例如玻璃酸钠等。
本发明的口服产品可以通过本领域公知的常规方法制成各种口服制剂,包括但不限于片剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、软胶囊剂等。
本发明口服产品中玻璃酸的含量为:以100克口服产品计,玻璃酸为0.05~90克,优选0.1~50克,更优选0.3~20克,最优选0.5~10克,本发明口服产品中可任选包含适量的其他活性物质和辅料。
本发明将玻璃酸通过口服用于预防或改善眼玻璃体变性疾病具有以下优点:1)玻璃酸可通过口服吸收,达到眼部各器官,直接补充眼玻璃体中的大分子玻璃酸,对抗眼玻璃体变性疾病中玻璃酸分子量的降低和/或数量的减少所引起的玻璃体液化及相关病变,以此达到预防或改善眼玻璃体变性疾病的目的,其生物相容性好,口服无副作用。2)玻璃酸具有黏膜保护作用,口服后可有效保护眼黏膜免受刺激和损伤,从而避免眼变性疾病可能导致的眼黏膜损伤。
具体实施方式
现提供以下实施例进一步说明本发明,但本发明的范围绝不限于以下实施例。
【应用制剂实施例】
实施例1:用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的玻璃酸口服胶囊:以100克计,其中玻璃酸钠(分子量为120万)20克、羟丙基甲基纤维素80克。通过常规方法填入空胶囊中,即得。
实施例2:用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的玻璃酸口服片剂:以100克口服片剂计,其中玻璃酸钠(分子量为80万)3.5克、淀粉浆适量、淀粉适量、硬脂酸镁适量、干淀粉适量。通过常规方法制粒压片制成片剂。
实施例3:用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的玻璃酸口服液:以100克口服液计,其中玻璃酸钠(分子量180万)0.1克、防腐剂适量、水适量。通过常规方法制备成口服液。
实施例4:用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的玻璃酸口服片剂:以100克片剂计,其中玻璃酸钠(分子量200万)10克、淀粉浆适量、淀粉适量、硬脂酸镁适量、干淀粉适量。通过常规方法制粒压片制成片剂。
【实验研究】
试验1:玻璃酸口服吸收的证实
动物与分组:大鼠20只,随机分2组,每组10只。分别为生理盐水对照组和玻璃酸组。大鼠实验前禁食(不禁水)12小时,腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg体重进行麻醉,玻璃酸组灌胃给予玻璃酸剂量为20mg/kg体重,玻璃酸在灌胃前用生理盐水溶液。生理盐水对照组灌胃给予生理盐水的剂量为10ml/kg体重。
结果:生理盐水对照组的血清中玻璃酸的浓度未出现峰值,说明口服生理盐水对血清中的玻璃酸浓度没有影响,用它来配制玻璃酸的溶液进行实验也是合理的。而玻璃酸口服后,血清中玻璃酸浓度均出现峰值,推测是HA的吸收峰,且Cmax出现在7小时左右。结果见表1。
表1大鼠口服玻璃酸和生理盐水的血清中玻璃酸的含量(ng/mL)(n=10,)
注:与同组药前值相比,*P<0.001有极显著性差异
由表1可以看出,玻璃酸可以被口服吸收。
试验2:玻璃酸口服后在组织中的分布情况
方法:玻璃酸用[125I]进行标记,考察其在体内的放射性分布。
动物与分组:小鼠32只,随机分为4组,每组8只。小鼠实验前禁食(不禁水)12小时,各组灌胃给予玻璃酸的化学剂量为60mg/kg、放射剂量为1.06×105cpm/g体重(即min-1/g体重),分别于药后1、4、12及24小时处死一组小鼠,立即解剖,所取器官有:眼球、脑、皮肤、睾丸、骨骼肌、脂肪、肝脏、脾脏、肾脏、肺、心、小肠、腺胃,每只小鼠分别在固定部位取样。考察玻璃酸在各组织中的分布情况,以ID(%)/g表示,即每1g组织摄取量的放射性占口服量的百分率。
由图1可知,[125I]-玻璃酸口服1小时后,在小鼠13个受检组织中均有不同程度的放射性分布。由于[125I]-玻璃酸口服1小时后血清中的放射性达吸收峰,提示[125I]-玻璃酸能迅速经血液分布到各组织中,包括眼球。
附图说明:图1表示小鼠口服[125I]-玻璃酸后,玻璃酸在小鼠体内放射性分布情况。
试验3:本发明实施例1改善眼玻璃体混浊的临床研究
治疗对象:100例玻璃体混浊患者190只患眼,其中男62例,138只患眼,女38例,52只患眼。年龄21~80岁,其中21~40岁26例,40~70岁69例,70岁以上5例。
治疗方法:1次口服2粒(约玻璃酸40毫克),1日3次,3个月为1疗程。
疗效标准:治愈-眼前飘浮物消失,眼底镜检查玻璃体内无异常改变;显效-眼前飘浮物明显减少,眼底镜检查玻璃体内混浊物变小减少;好转-眼前飘浮物数量减少,密度减低,眼底镜检查玻璃体内混浊物减少;无效-眼前飘浮物治疗前后无变化。
治疗结果:治愈52只眼,占27.4%;显效63只眼,占33.1%;好转69只眼,占36.3%;无效6只眼,占3.2%。总有效率为96.8%。
机译: 制剂,经粘膜口服给药的药物剂型,经粘膜给药系统,疾病或病症的治疗和预防方法,治疗方法,制剂,头颈鳞状细胞癌(hnscc)的治疗或预防方法,口腔癌或癌前状态的化学预防,增加视黄素组合物的浓度的方法,疾病或病状的治疗和预防方法,表现出症状性医学病状的受试者的批准方法,口腔癌或癌前状态的治疗方法在患者中,用于制备口服药物递送系统的方法,用于增加视黄素组合物的释放和渗透的方法。
机译: 包含catuama提取物作为抗氧化剂或脑血管舒张剂的产品的用途,包含该产品的药物组合物用于预防或治疗由自由基的不当存在引起的血管疾病和病症,预防或治疗脑血管疾病和病症的方法由于使用所述产品不当按压自由基而导致的疾病,以及所述产品在制备药物组合物中的用途,所述药物组合物用于预防或治疗血管疾病和由自由基的不当存在引起的疾病
机译: 药学上可接受的化合物或其衍生物的用途,在哺乳动物中杀死临床上潜在的微生物,在哺乳动物中治疗或预防微生物感染,对物体消毒,保存无机或有机材料,用于治疗疾病的方法,降低在哺乳动物中治疗微生物感染和治疗原生动物疾病所需的常规抗微生物剂的剂量,组合产品,制剂,组合产品的用途,化合物及其制备方法。