包含眼科药物、泊洛沙明和二醇张力调节剂的眼科混悬剂，所述组合物用于生产治疗眼科病症的药物的用途

发明背景

本发明涉及用于治疗眼科病症的药物组合物。具体而言，本发明涉及 奈帕芬胺和其它眼科药物的局部给药的混悬制剂。

奈帕芬胺也称为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。美国专利号5,475,034 中公开了局部应用奈帕芬胺和3-苯甲酰基苯乙酸的其它酰胺和酯衍生物来 治疗眼科炎症和疼痛。根据该′034专利，包含3-苯甲酰基苯乙酸衍生物的 组合物可制成多种可局部给药的眼科组合物，例如溶液、混悬液、凝胶剂 或软膏。该组合物任选的包含防腐剂，例如苯扎氯铵；和增稠剂，例如卡 波姆、羟乙基纤维素或聚乙烯醇。但是，该′034专利未公开任何包含泊洛 沙姆或美洛沙泊(meroxapol)表面活性剂和丙二醇的组合的奈帕芬胺或其 它眼科药物的制剂。

有时试图增加局部给药的药物的角膜通量。许多二醇类、包括丙二醇 是已知的“渗透增强剂”。参见例如，美国专利号6,765,001。该专利公开 了用于皮肤局部施用的皮质激素制剂。该参考制剂包含作为皮肤渗透增强 剂的丙二醇。

也已经在寻找用于眼科局部给药的药物的角膜渗透增强剂。参见例如， 美国专利号5,369,095，其公开了作为角膜渗透增强剂的十二烷基麦芽苷的 应用。也参见美国专利号6,630,135和6,835,392，其除了十二烷基麦芽苷 之外还公开了其它用于粘膜组织的渗透增强剂。这些渗透增强剂的目的是 增加局部给药的药物的角膜渗透。

泊洛沙姆和泊洛沙明(poloxamine)表面活性剂是已知的。它们用于隐 形眼镜的护理液和治疗性的眼科组合物，包括抗炎组合物。参见例如，美 国专利号6,037,328；6,544,953；6,486,215；和5,631,005。

虽然泊洛沙明表面活性剂(包括那些市售的如Tetronic^表面活性剂)和 丙二醇分别已知用于局部给药的眼科组合物，但它们还没有与奈帕芬胺组 合应用过，并且它们对微溶于水的眼科药物的角膜渗透的组合效果还未被 公开。

发明简述

本发明的组合是奈帕芬胺或其它微溶于水的眼科药物的水性混悬组合 物。本发明的组合物包含泊洛沙明表面活性剂与二醇张力调节剂。与常规 的混悬组合物不同，本发明的组合物不包含水溶性的聚合物助悬剂或增粘 剂例如聚羧乙烯。

本发明是基于以下发现：包含泊洛沙明表面活性剂与二醇张力调节剂 的组合的微溶于水的眼科药物的混悬组合物与不含该赋形剂组合的类似组 合物相比显示出明显更高的所述药物的角膜渗透性。

发明详述

除非另有说明，所有成分的浓度以重量/体积百分比的单位(％w/v)来 表示。

如本文所用的“微溶于水”或“微溶的眼科药物”是指药物在水中于 25℃下的溶解度范围为0.001-0.05％。

本发明的水性组合物包含药用有效量的奈帕芬胺或其它微溶的眼科药 物。奈帕芬胺是已知的非甾体抗炎化合物。其可以通过已知方法制造。参 见，例如美国专利号5,475,034和4,313,949，其全部内容引入本文作为参 考。本发明的奈帕芬胺组合物通常包含0.01-0.3％(w/v)的奈帕芬胺，优选 0.03-0.1％(w/v)的奈帕芬胺。

利用本发明的具有增强的角膜渗透的组合物，奈帕芬胺不仅可用于治 疗眼表面、而且还可治疗眼睛后部的眼科病症。例如，本发明的局部给药 的奈帕芬胺组合物可用于治疗眼表面的疼痛、眼葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜 外层炎、角膜炎、外科手术诱导的炎症、眼内炎、虹膜炎、萎缩性黄斑变 性、视网膜色素变性、医源性视网膜病变、视网膜撕裂和穿孔、囊样黄斑 水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、镰状红细胞视网膜病变、 视网膜静脉和动脉阻塞、视神经病、渗出性黄斑变性、新生血管性青光眼、 角膜新生血管形成、睫状体炎、镰状红细胞视网膜病变和翼状胬肉。

该组合物可包含除奈帕芬胺之外的其它微溶的药物化合物。例如，本 发明的组合物可包含微溶的碳酸酐酶抑制剂，例如布林唑胺；抗真菌药物， 例如那他霉素；磷酸二酯酶IV(PDE-IV或PDE-4)抑制剂，例如罗氟司特； 受体酪氨酸激酶抑制剂；甾类化合物，例如氟米龙、氢化可的松、地塞米 松、泼尼松龙、氯替泼诺或甲羟松；或微溶于水的非甾体抗炎药物。所有 上述均为已知化合物且可通过已知方法制造。

除了至少一种微溶的眼科药物外，本发明的组合物还包含下式的泊洛 沙明表面活性剂：

其中R＝

或

条件是，当R是

时，

x是2-130且y是2-125，条件是x是x+y的10-80％，且另一个条件是泊 洛沙明非离子型表面活性剂的数均分子量为1,600-30,000，

和当R是

时，

x是2-90且y是2-90，条件是x是x+y的10-80％，且另一个条件是泊洛 沙明非离子型表面活性剂的数均分子量为2,600-21,000。

上式的泊洛沙明非离子型表面活性剂是乙二胺衍生的聚(氧乙烯)和聚 (氧丙烯)嵌段共聚物。它们是已知的，并且可以以Tetronic^表面活性剂的 形式从BASF公司，Performance Products，Florham Park，新泽西州购 买到。泊洛沙明是美国化妆品盥洗用品香料协会(CTFA)的国际化妆品成分 词典(International Cosmetic Ingredient Dictionary)对这类表面活性剂所采 用的名称。

最优选的泊洛沙明表面活性剂是其中R是

x是约20、y是约30，且该泊洛沙明表面活性剂的数均分子量为约10,500。 这种泊洛沙明表面活性剂的市售形式为Tetronic^1304。

本发明的组合物包含总量为0.5-1.5％的泊洛沙明表面活性剂。泊洛沙 明表面活性剂的混合物也包括在本发明的范围之内。较高的泊洛沙明表面 活性剂的总浓度可降低眼科药物的利用度。本发明的组合物优选包含总量 为0.75-1.25％的泊洛沙明表面活性剂。本发明的组合物最优选包含总量为 1.0％的泊洛沙明表面活性剂。

除了眼科药物和泊洛沙明表面活性剂以外，本发明的组合物还包含总 量至少1％但低于4.0％的二醇张力调节剂。该二醇张力调节剂选自：丙二 醇；甘油；双丙甘醇；二甘醇；三甘醇；1，3-丁二醇；2，3-丁二醇；3-甲基 -1，3-丁二醇；双甘油；赤藓醇；季戊四醇；和新戊二醇。二醇张力调节剂 的混合物也包括在本发明的范围之内。过多的二醇张力调节剂导致组合物 在给药时造成不适，因为其重量克分子渗透浓度太高。本发明的组合物具 有150-500mOsm/Kg的重量克分子渗透浓度。优选二醇张力调节剂的总量 为2.0-3.5％。最优选的本发明组合物中二醇张力调节剂的总量为3.0％。这 种类型的张力调节剂是已知的且许多均为市售的。优选的张力调节剂是丙 二醇、甘油以及其混合物。

本发明的组合物任选地包含金属氯化物盐(例如氯化钠)或非离子型张 力调节剂(例如甘露醇)作为另外的张力调节剂。

本发明的水性组合物任选地包含一种或多种选自缓冲剂、pH调节剂、 螯合剂和防腐剂的辅料。缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂，例如磷酸氢二钠和磷 酸二氢钠；硼酸盐缓冲剂，例如硼酸和硼酸钠；和柠檬酸盐缓冲剂。该缓 冲剂的选择是基于组合物的目的pH，其通常在pH6.5-8.5的范围内。组合 物的目的pH依赖于所选择的眼科药物。在奈帕芬胺的情况中，所需pH 为7.0-8.5，优选7.5-8.0，且最优选7.8。眼科可接受的pH调节剂是已知的， 包括但不限于盐酸(HCl)和氢氧化钠(NaOH)。

合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠；乙二胺四乙酸三钠；乙二胺四 乙酸四钠；和二乙撑胺五乙酸盐。最优选乙二胺四乙酸二钠。如果包括螯 合剂，则螯合剂通常以0.001-0.1％的量存在。在乙二胺四乙酸二钠的情况 中，螯合剂优选以0.01％的浓度存在。

许多眼科可接受的防腐剂是已知的，包括但不限于苯甲烃铵的卤化物 和polyquaternium-1。最优选苯扎氯铵(“BAC”)和polyquaternium-1。 在苯扎氯铵的情况中，防腐剂优选以0.001-0.01％的量存在，且最优选 0.005％。

本发明的组合物任选地包含亚硫酸盐。亚硫酸盐的实例包括亚硫酸钠； 亚硫酸钾；亚硫酸镁；亚硫酸钙；亚硫酸氢钠；亚硫酸氢钾；亚硫酸氢镁； 亚硫酸氢钙；焦亚硫酸钠；焦亚硫酸钾；和焦亚硫酸钙。如果包括亚硫酸 盐，则亚硫酸盐通常以0.01-1％的量存在。

本发明的组合物可通过制备水性药物混悬组合物的常规方法进行制 备，包括使用已知的粉碎技术，例如球磨法对药物进行粉碎。例如，将含 有微溶药物、表面活性剂和研磨珠的浆体一起翻滚足够长的时间，以获得 所需颗粒大小的药物。接着将研磨珠从浆体中分离出来并将浆体加入到其 余的水性组分中。但是，本发明的组合物优选以特定方式制造。根据优选 的方法，首先将药物加入到泊洛沙明表面活性剂和丙二醇的混合物中。优 选将该混合物加温(例如，到50℃)，同时将药物与混合物一起搅拌以加速 和增强药物的溶解。在药物溶解最大化之后，将其余的水性组分(例如，水、 缓冲剂、pH调节剂、螯合剂、防腐剂)加入溶解的药物中并剧烈搅拌。形 成混合物的其余水性组分的加入顺序并不重要。这种优选的制备混悬组合 物的方法产生了精细的药物混悬液，不需要球磨来对药物粉碎。通常，本 发明混悬组合物的目的颗粒大小范围是0.1-100μm，并优选0.5-50μm。

以下实施例用来举例说明本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1

下面所示制剂为本发明的代表性的组合物。

实施例2

下面所示制剂为本发明的代表性的组合物。

实施例3

制备表1所示的制剂并在离体的角膜渗透模型中进行评价。角膜渗透 结果也示于表1。通过在包含泰洛沙泊和/或聚山梨醇酯80的浆液中球磨奈 帕芬胺约18小时来制备制剂A-C。制剂D通过将奈帕芬胺溶于Tetronic^1304和丙二醇的混合物，接着加入其余成分来制备。该离体角膜渗透的兔 模型简述如下：

首先用氯胺酮(30mg/Kg)和甲苯噻嗪(6mg/Kg)麻醉，接着注射超剂量 的SLEEPAWAY(戊巴比妥钠，1ml 26％的溶液)至耳缘静脉将家兔处死。 接着摘除完整的眼睛与眼睑和结膜囊并立即储存于约70ml新鲜的以 O₂/CO₂(95∶5)饱和的BSS PLUS灌洗液中。在1小时以内，按Schoenwald 等人″Corneal Penetration Behavior of β-Blocking Agents I： Physiochemical Factors″，Journal of Pharmaceutical Sciences，72(11)(1983 年11月)中所述，将所摘除的兔眼放入改良的灌洗槽中。在置于灌洗槽后， 将7.5ml BSS PLUS加入该槽的接收侧，伴以搅拌和泡气，立即盖上以避 免污染。继而，将7ml各测试制剂从该槽的供给侧给药，历经5分钟并伴 以搅拌和鼓泡。之后，用吸管清空供给槽并加入7ml BSS PLUS，历经约 15秒。这种抽吸和用BSS PLUS洗涤重复7次，在第8次加入后，将BSS PLUS保留在供给槽中。从接收槽中每30分钟抽取一次样品，历经5小 时，并使用HPLC测定所测试药物的水平。接着根据数据图来计算在接收 室中的药物蓄积速率和5小时的蓄积量。

在将测试制剂经0.25微米滤器过滤后，用HPLC分析测定该测试药物 的溶解度。

表1

制剂B与制剂A相同，只是添加了已知的渗透增强剂十二烷基麦芽苷 (″DDM″)。结果显示B的渗透略低于A，表明DDM在所测试的制剂中不 是有效的渗透增强剂。

制剂C是含有聚乙二醇(5％)的粘性制剂。与制剂A相比，奈帕芬胺 的溶解度几乎增加了一倍，但渗透效果仍低于A。

制剂D是根据本发明的制剂。其包含泊洛沙明表面活性剂和丙二醇的 组合。溶解度和渗透效果优于A。

制剂E与制剂D相同，只是添加了聚合物助悬剂/增粘剂。对于制剂D 和E，奈帕芬胺的溶解度实际上相同，但是制剂E的渗透结果大大低于D。 这些结果显示虽然聚合物助悬剂/增粘剂增加了粘度，但它延缓了角膜渗 透。

制剂F是根据本发明的另一个组合物。其包含泊洛沙明表面活性剂和 丙二醇的组合。制剂F与制剂D相比增加了奈帕芬胺的溶解度，但角膜渗 透结果与制剂D相比基本相当。

实施例4

制备表2所示的制剂并在上述的离体角膜渗透模型中进行评价。角膜 渗透结果也示于表2。所有制剂以与制剂D相同的方法进行制备。

表2

表2中所示的每种制剂均包含3％的丙二醇。泊洛沙明表面活性剂 (Tetronic^1304)的量在0％(制剂G)到3％(制剂L)之间变化。结果显示在 此范围内，奈帕芬胺的溶解度从15ppm增加到79ppm。但是，该渗透数 据显示角膜的药物渗透随泊洛沙明的浓度增加而增加，直到泊洛沙明浓度 为1％，接着角膜渗透就随泊洛沙明的浓度增加而降低。

实施例5

制备表3所示的制剂并在上述的离体角膜渗透模型中进行评价。角膜 渗透结果也示于表3。制剂M和N以与制剂D相同的方法进行制备。

表3

制剂I、M和N是相同的，除了奈帕芬胺的浓度从0.01％到0.1％变化 之外。示于表3的角膜渗透结果证明，具有和制剂A相同量的奈帕芬胺的 制剂I，具有显著高于制剂A的角膜渗透结果。结果还显示，奈帕芬胺的 含量仅为制剂A的三分之一的制剂M，与制剂A相比具有更好的渗透结 果。

实施例6

制备表4所示的制剂并在上述的离体角膜渗透模型中进行评价。角膜 渗透结果也示于表4。制剂O、P、Q和R以与制剂D相同的方法进行制 备。

表4

制剂O、P、I、Q和R是相似的。它们各自包含0.1％的奈帕芬胺和 1％的泊洛沙明表面活性剂，但丙二醇的浓度从1％到4％变化。制剂I和 Q包含不同的缓冲剂，但是在其它方面相同。制剂I和Q的角膜渗透结果 基本相等。示于表4的角膜渗透结果证明，奈帕芬胺的角膜渗透随丙二醇 浓度的增加而增加。但是，较高的丙二醇浓度会得到较高的重量克分子渗 透浓度的组合物。对于局部给药的眼科药物，重量克分子渗透浓度应当低 于600mOsm，以使该组合物在眼内滴注时令人舒适。

实施例7

制备表5所示的制剂并在上述的离体角膜渗透模型中进行评价。角膜 渗透结果也示于表5。制剂S以与制剂A相同的方法进行制备。制剂T以 与制剂D相同的方法进行制备。

表5

示于表5的渗透结果证明，当药物不是奈帕芬胺而是另一种微溶的眼 科药物时，本发明的组合物也具有良好的角膜渗透。在该实例中，微溶的 眼科药物是称为布林唑胺的碳酸酐酶抑制剂。

实施例8

制备表6所示的制剂并在上述的离体角膜渗透模型中进行评价。角膜 渗透结果也示于表6。在该实例中，组合物始终采用配方Q，但使用三种 不同方法来制备组合物。第一种，组合物以与制剂A相同的方法进行制备， 其标记为“方法I”。第二种，组合物以与制剂D相同的方法进行制备， 其标记为“方法II”。最后一种，组合物通过如下方式制备：将奈帕芬胺 溶于泊洛沙明表面活性剂和丙二醇的混合物(同时加温)，接着将适宜量的 水和研磨珠加入并对浆液球磨约18小时。球磨后，从浆液中分离出研磨珠 并加入其余的水性成分(“方法III”)。

表6

示于表6的渗透结果证明，制备本发明混悬组合物的优选方法(方法II) 产生了具有较高角膜渗透的组合物。

本发明通过参考某些优选的实施方案进行了描述；但是应当理解，可 以以其它具体形式或变化方式来实施本发明而不背离本发明的精神和基本 特征。因此，上述的实施方案在所有方面均应被视为举例性和非限制性的， 本发明的范围是由所附的权利要求书而不是以上的说明书来限定的。